日本公告再生醫學產品Tisagenlecleucel使用指南優化版

Tisagenlecleucel在2017年8月為美國FDA首個批准的基因治療方法,主要用於治療B細胞急性淋巴癌,是一種基因修飾的自體T細胞免疫療法,作法是將從患者中取出T細胞進行基因改造使其包含一個新基因,再輸送回患者體內,該基因包含一種特定蛋白質,會使T細胞靶向並殺死具有特定抗原CD19的癌細胞。此為單劑治療,一個療程為期22天,在美國約需47萬美金(約5000萬日圓),若對患者沒有治療效果則無需付費;而日本是在2019年3月核准使用,在日本花費約需3300萬日圓,相較於美國便宜,但無論患者使用後是否有效,皆須付費。日本PMDA針對創新再生醫學產品制定使用指南,針對Tisagenlecleucel(CTL019,商品名Kimrich)提出使用指引並做部分修正。指引中針對該產品適用族群、治療前後的注意事項、施行該療法所需的人力與環境設備、臨床試驗成效與安全性結果、產品管理注意事項等皆明確說明。

    該產品的適用族群大致分為兩類,第一類是復發或難治型的CD19陽性的B細胞急性淋巴癌(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)患者:

(1) 在骨髓部位復發2次以上;

(2) 同種異體幹細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,  HSCT)後在骨髓復發,且移植至治療期間需間隔6個月以上;

(3) 因合併症、禁忌症或沒有合適捐贈者而無法進行同種異體HSCT;

(4) 難治性定義為新發個案接受兩次以上標準化療但未完全緩解,復發個案已接受至少一次化療但未完全緩解;

(5) 對於Tyrosine kinase inhibitor(TKI)不耐或使用多種TKI也無效的費城染色體陽性患者。

第二類適用族群為復發或難治型CD19陽性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphomas, DLBCL)患者,符合以下條件且因合併症、禁忌症、無法使用自體造血幹細胞移植HSCT、或接受自體HSCT後復發的個案,條件包括:新發個案經兩次以上的標準化療,或復發個案經一次標準化療仍未完全緩解;濾泡型淋巴癌且已型態轉化的個案接受兩次以上化療或只接受接受一次化療且復發者。其餘的不適用族群可參考該指引。

    在患者進行正式接受治療前須注意以下幾件事:

(1)  周邊血白血球的數量若大於1000/uL則需在接受治療前至少2天進行淋巴細胞耗竭化療,讓移植細胞植入後可增殖產生效用。

(2)  是否有感染症發生,若接受治療前發生感染應優先處理感染的問題,待患者情況穩定後再使用,這部分需進行血液檢查進行監測。

(3)  接受治療可能會導致B肝或C肝帶原者肝炎病毒陽性及HIV病毒陽性,因此在採集白血球前須先檢驗肝炎與HIV病毒感染狀況,並在治療之後監測是否有症狀發生。

(4)  可能發生腫瘤溶解症後群,因此需監測血清電解質濃度與腎功能。

(5)  治療後可能會有意識下降或協調能力下降等情況,因此在治療後不要進行開車等危險的機械操作。而正式治療劑量須根據患者的淋巴癌類型、年齡及體重決定。

    該指引提出的兩項臨床試驗當中發現,約有80%的B-ALL患者與50%的DLBCL患者經過本治療可以達到部分緩解或完全緩解。在安全性方面,所有個案在實驗期間皆有觀察到不良事件的發生,且約有9成的個案產生副作用,發生率5%以上的副作用遍及人體各大系統或器官,包括血液與淋巴系統、血壓、心臟、消化系統、免疫系統、代謝與營養狀況、肌肉骨骼與結締組織、神經系統、精神、腎臟、呼吸系統等,其中最需要注意的副作用為骨髓功能抑制(包括嗜中性白血球低下、貧血、血小板減少、嗜中性白血球低下合併發燒等)及細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS),在採集周邊血白血球、淋巴細胞耗竭治療、直到正式治療之後,所有過程都須監測病患狀況,若發現異常狀況應根據事件進行專門檢查並採取適當措施。

由於副作用複雜繁多,因此施行該治療的院所及醫師資格也有相關要求,如醫療院所須符合: 日本造血細胞移植學會設定移植機構認證標準的臨床部門;可處理不良事件所需的全身管理的ICU; 醫護人員必須熟悉相關儀器並進行密集監測與檢查,且須建立可隨時聯繫醫師的系統; 專門與廠商聯繫的人員,可隨時提供產品的安全性及有效性的最新消息給醫師參考,並在發生副作用時進行報告。在醫師方面,所有照護的醫師必須有6~7年以上的臨床經驗,其中需接受過3年以上的血液系統惡性腫瘤的訓練或5年以上兒童血液系統惡性腫瘤的訓練,對於診斷與治療B-ALL或DLBCL及處理其副作用有足夠知識與經驗、並且已接受廠商進行該產品的訓練。若為主要照護醫師還須符合以下兩項條件:在造血細胞移植相關的內科或兒科培訓一年以上,並具備必要的經驗與技術;執行過5例以上的異體造血移植細胞移植的紀錄。

    在產品製備時,需特別注意運送檢體及產品的過程必須保存在液態氮中,溫度須維持在-120℃,若發生產品反覆解凍冷凍的情況則該產品不予使用,另外若病人對於產品成分有過敏史,或產品非自該病人周邊血製備也同樣不能使用。日本的再生醫學技術與法規發展獨步全球,最有機會超越歐美,值得國內產學研界及早投入佈局。

參考資料

  1. 最適使用推進ガイドライン(再生医療等製品)https://www.pmda.go.jp/files/000220178.pdf
  2. https://www.fda.gov/media/106081/download
  3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approval-brings-first-gene-therapy-united-states

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