美國FDA發布基於風險的臨床試驗監測問答集

委託者應在試驗的所有階段實施系統以管理對於受試者(如安全性)和資料完整性(data integrity)的風險。雖然美國FDA要求委託者要進行監測,但對於如何進行並沒有具體的規定。美國FDA建議委託者使用基於風險的方式來制定與修改監測計畫。美國FDA於2023-04-11發布”基於風險的臨床試驗監測問答集”之指引1。該指引延伸自FDA於2013發布之指引2,並對以下方面提供建議:監測方式的規劃、監測計畫的內容、如何處理與溝通監測結果,以幫助委託者實施基於風險的檢測(RBM, risk-based monitoring)。以下對其內容進行重點彙整。

為了實施RBM,美國FDA建議以下程序:

    • 在計畫制定階段先辨識出關鍵資料與程序(對於受試者保護與資料完整性而言)。
    • 進行風險分析,以決定相關風險是否可以透過試驗設計來緩解。
    • 將剩餘的關鍵風險在監測計畫中說明如何進行辨識、追蹤與管理。

關於委託者的風險分析,美國FDA建議: (1)應在試驗的整個過程中持續進行。(2)目的是為了消除或緩解對於受試者保護與資料完整性的風險。(3)應評估風險的潛在原因、發現的可能性、後果的嚴重性(對於受試者保護與資料完整性而言)。(4)作為後續試驗計畫、監測計畫等相關計畫以及管理風險的基礎。(5)應進行文件化,包含使用的方法、所得的結論以及如何應用於管理相關風險。(6)當發現問題時應重新評估,並(若適用)改版監測/試驗計畫。(7)當發現新風險時,應考慮對於試驗器材以及委託者其他產品研發的影響。(8)亦應作為原始資料驗證(SDV)的程度的指引,並聚焦於關鍵資料與程序。

當委託者採用RBM時,美國FDA於查核時可以要求檢視委託者的初始風險分析以及後續更新文件。

  • 監測方式的規劃

委託者應監測以下風險:(1)初始風險分析所發現的重大且可能發生的風險。(2)試驗過程中發現的額外風險。(3)可能性較低、但是對於受試者的權益、安全與福祉產生顯著影響的風險。(4)上述風險包含(若適用)盲性是否適當維持(包含可能無意間破壞盲性的偏離)。

在決定監測的時機、類型、頻率與程度時:

    • 應考慮試驗整體的風險以及特定site會有的風險,例如不同site的試驗設施的情況、不同研究者的經驗,以及委託者過去與其的經驗、使用的EDC、試驗的階段、所收集資料的數量、程度、複雜度與關鍵程度。
    • 建議考量的額外因素包含是否有適當的人力(研究人員的教育訓練、經驗與資格、研究人員與監測者的流動率)、受試者參與的地點以及是否會有多個地點、在早期進行監測活動的好處。
    • 監測計畫所決定的監測類型與強度,應適合於解決已知的風險,以及幫助發現未知的風險。
    • (若適用)建議以中心化的方式實施統計或分析方法來進行監測。
  • 監測計畫的內容

監測計畫中應說明:

    • 試驗設計,包含(若適用)盲性與隨機化程序。
    • 確認有依照計畫書執行隨機化的程序。
    • 風險分析時辨識出的風險相關資訊,以及監測的方式如何將其解決。
    • 進行監測時的抽樣計畫以及其為何具有代表性,以及如何實施。
    • 發現哪些類型的問題將會導致立即的通報。
    • 發現重要問題時,應何時以及對誰進行通報、確認該問題是否也會出現在其他site的方法、確定試驗計畫是否存在系統性問題需要補救的方法。
    • 基於監測的發現,何時以及如何調整監測活動。

監測計畫的設計,應考量試驗資料收集的地點以及監測的地點。

  • 如何處理與溝通監測結果

在發現重大問題(significant issues)時,委託者應:

    • 文件化並與相關方溝通,例如委託者管理層與研究團隊、Site、IRB與其他相關方(如DMC與CRO)、監管當局。
    • 進行根因分析,以及矯正與預防措施(CAPA)。CAPA例如加強研究人員教育訓練、暫停該site收案直到問題解決、修正計劃書或其他試驗文件、供應商合約等。
    • 適時修改風險分析以及監測計畫。

監測的紀錄文件應包含監測日期、執行監測人員與參與人員、總結監測的資料或活動、不遵從(non-compliance)/潛在不遵從/數據異常與其他缺失等、描述採取的行動/即將採取的行動或建議。

 

參考文獻

  1. Center for Drug Evaluation and Research. A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and Answers. U.S. Food and Drug Administration. Published November 4, 2023. Accessed April 24, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/risk-based-approach-monitoring-clinical-investigations-questions-and-answers
  2. Center for Drug Evaluation and Research. Oversight of Clinical Investigations — A Risk-Based Approach to Monitoring. U.S. Food and Drug Administration. Published November 21, 2022. Accessed April 24, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oversight-clinical-investigations-risk-based-approach-monitoring