各國對新冠病毒肺炎防疫醫材相關措施

NMPA

NMPA已經批准了15種用於COVID-19的核酸試劑檢測試劑盒和8種抗體試劑檢測試劑盒,冠狀病毒試劑檢測試劑盒被歸類為III類醫療設備。並發布了與防疫相關產品的技術審查指南,包括病毒試劑檢測試劑盒、醫用口罩、一次性手術服和一次性手術包。

KFDA

韓國公告已核准之新冠狀病毒診斷產品五件,包含PowerCheck TM 2019-nCoV RT PCR試劑盒、Allplex TM 2019-nCoV分析、DiaPlexQ TM N冠狀病毒檢測試劑盒、STANDARD TM nCoV RT檢測試劑盒、Real-Q 2019-nCoV檢測試劑盒。

EU

歐盟公告2020年4月23日歐洲議會和理事會(EU)2020/561條例: 修訂關於醫療器械的(EU)2017/745法規。考慮到COVID-19暴發和相關的公共衛生危機,其流行病學發展以及會員國、衛生機構、經濟營運商和其他相關方所需的額外資源,延後執行這些規定(EU)2017/745號法規生效一年。

PMDA

PMDA列出與新冠狀病毒感染控制措施相關之近期獲准醫療設備NKV-550與E30系統,與五種SARS冠狀病毒核酸試劑盒: Loopamp新冠狀病毒2019(SARS-CoV-2)檢測試劑盒、TaqPath、羅氏SARS-CoV-2、Sysmex公司2019-nCoV檢測、Loopamp SARS冠狀病毒檢測試劑盒。

TFDA

食藥署提供核酸測試之製造參考文件以及諮詢專線,亦可透過上述諮詢專線取得快篩試劑之參考文件。依據上述兩份文件,目前食藥署對於快篩測試(包含核酸測試)規定之許多性能評估項目,包含分析反應性、偵測極限(LoD)、分析特異性-交叉反應,分析特異性-干擾、閥值、精密度/再現性、檢體保存及運送、方法比較、安定性、標示等,均提供簡化之試驗方式。

TGA

澳洲政府公告已核准新冠狀病毒感染之核酸檢測與抗體檢測相關產品47項,衛生部長代表宣布了2020年治療用品(醫療器械-呼吸機)(COVID-19緊急情況)豁免。該豁免旨在增加患者通氣的可用醫療器械的數量。如果醫療機構沒有足夠的ICU呼吸機來治療所有患者,則可以使用類似的替代設備。如果以製造商不希望使用的方式使用設備,稱為“標籤外使用”。以這種方式使用的設備需要不同的監視,維護和校準過程,需要在可能的情況下與製造商聯繫。

Saudi

沙烏地阿拉伯緊急授權新冠狀病毒肺炎爆發期間之 IVDD 及Personal Protective Equipment (PPE) 個人保護裝置:

美國COVID-19 診斷測試之簡化驗證途徑

COVID-19相關的診斷測試可以分為核酸測試、病毒抗原測試、血清抗體測試三種類型,其中核酸測試與病毒抗原測試都是偵測SARS-CoV-2病毒本身物質的存在,而血清抗體測試則是偵測人體內有無產生針對病毒的抗體。雖然核酸測試是比較受到推薦的診斷測試,但其對於人員與設施有較高的要求。1根據文件指出,COVID-19感染初期患者可能僅有輕微症狀或甚至無症狀。2,3然而,感染者第一周的咽部即出現大量SARS-CoV-2病毒,並在肺部以及喉嚨發現具有感染力之病毒。4因此,較為簡易快速的抗原/抗體測試仍有其必要。值得注意的是,患者在感染後7天僅有50%患者體內可檢驗出抗體,到了14天之後才會全部出現抗體,並且在可驗出抗體後患者體內之病毒量即快速下降。4以上發現顯示出血清抗體測試的確不適合作為診斷是否感染SARS-CoV-2,但可以用來評估患者在體內出現抗體之後的可能進展。

美國FDA於2020/03/16發布”Policy for Diagnostic Tests for Coronavirus Disease-2019 during the Public Health Emergency”5,依據申請人(CLIA高複雜性實驗室或製造商)以及測試類型(核酸測試、病毒抗原測試、血清抗體測試)提供四種政策路徑(政策A-D),並提供一系列之線上會議6以回答問題並整合到FAQ頁面7。關於不同政策路徑之選擇建議,請參見Fig. 1,而在Table 1則是對四種政策進行對比。此外,針對三種不同的測試類型,FDA也列舉了驗證測試的項目以及相關的簡化措施(Table 2)。目前,已有32款COVID-19診斷測試以及6款CLIA高複雜性實驗室之測試取得EUA授權。8

EUA申請結果與後續

對於政策A與政策C中之EUA申請,如果審查過程發現問題,FDA將會與實驗室或製造商聯繫。若問題無法及時解決,FDA預期測試將會中止,並對

先前發布之測試報告發布修正,並說明先前測試可能有誤。若是使用政策C之製造商則應應停止散布器材並應回收已經散布之器材。

基於已EUA測試之新測試:銜接試驗(bridging study, 僅供政策A)EUA修正案(政策C)

對於計畫依循政策A進行申請之測試,若該測試為使用已經獲得EUA之其他測試進行修改所得,可以進行”銜接試驗”來同時比較使用原本部件以及新部件下的效能,而不需要提出新的EUA申請或是修正案。FDA建議將帶有SARS-CoV-2之溶液(可以是混合之呼吸道檢體)稀釋3倍之後測試3重複。若FDA在審閱驗證測試資料時,發現其可以應用於其他廠商作為銜接試驗,則FDA會徵詢原廠商同意並將相關資訊放到FAQ頁面7。另一方面,如果是對製造商已獲得EUA的測試之修正,應該以EUA修正案提出。

政策D:測試報告額外加註內容

考量到血清抗體測試只是在測人體內有沒有針對SARS-CoV-2產生抗體,而不是用來篩檢病毒,程序較為簡單,但須加註以下內容:

  • 本測試未經FDA審核。
  • 陰性結果不代表沒有SARS-CoV-2感染,後續應考慮使用核酸測試來加以排除感染。
  • 抗體測試結果不應單獨作為診斷、排除感染或是評估感染狀態之依據。
  • 陽性結果可能表示現在或過去曾經被其他非SARS-CoV-2感染所造成,例如冠狀病毒HKU1, NL63, OC43或229E。

參考文獻

  1.  An overview of the rapid test situation for COVID-19 diagnosis in the EU/EEA. European Centre for Disease Prevention and Control https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/overview-rapid-test-situation-covid-19-diagnosis-eueea (2020).
  2. Rothe, C. et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N. Engl. J. Med. 382, 970–971 (2020).
  3. Holshue, M. L. et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. 382, 929–936 (2020).
  4. Wölfel, R. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-020-2196-x.
  5. Center for Devices & Radiological Health. Policy for Diagnostic Tests for COVID-2019 during Pub Health Emergency. U.S. Food and Drug Administration http://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-diagnostic-tests-coronavirus-disease-2019-during-public-health-emergency (2020).
  6. Virtual Town Hall Series – Guidance on COVID-19 Diagnostic Tests. U.S. Food and Drug Administration https://www.fda.gov/medical-devices/workshops-conferences-medical-devices/virtual-town-hall-series-immediately-effect-guidance-coronavirus-covid-19-diagnostic-tests-04082020 (2020).
  7. Center for Devices & Radiological Health. FAQs on Diagnostic Testing for SARS-CoV-2. U.S. Food and Drug Administration https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/faqs-diagnostic-testing-sars-cov-2 (2020).
  8. Center for Devices & Radiological Health. Emergency Use Authorizations. U.S. Food and Drug Administration http://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations (2020).

FDA醫材遇新冠病毒肺炎疫情之臨床試驗指引

FDA針對本波新冠病毒肺炎疫情 (COVID-19) 導致醫院成為隔離區、試驗點暫停、旅行限制、研究產品的供應鏈中斷,或其他現場人員或試驗對象感染COVID-19的注意事項應滿足試驗計畫書程序,包括管理或使用研究產品或遵守計畫書規劃的面訪、回診和實驗室/診斷測試,因此及時公佈本份試驗指引說明作因應。

    FDA意識到可能需要修改計畫書,並且由於COVID-19疾病可能導致不可避免的計畫書偏差控制措施。儘管COVID-19控制措施的必要性和試驗影響將取決於許多因素,包括所研究疾病的性質、試驗設計、以及研究在哪個地區進行,FDA概述了一般原則考慮因素以協助申辦者確保試驗參與者的安全,維持遵守良好臨床規範(GCP),並最大程度地降低審判完整性的風險。附錄提供有關問題的Q&A以進一步解釋在進行COVID-19大流行期間執行的臨床試驗需注意事項,包括:

A. 正在進行的試驗的注意事項:(摘錄部分重點)

  • 贊助商、臨床研究者和IRB/IEC可能會確定對繼續進行研究參與者,可最佳地保護參與者的安全、福利和權利。
  • 由於試驗參與者可能無法依原訂規程實地回診,因此試驗研究人員應評估是否有其他可行且安全方法評估可以在必要時實施: 例如電話聯繫、遠距視訊訪問、替代評估地點(當地實驗室或影像中心),足以確保試驗參與者的安全。
  • 在某些情況下,無法再使用研究產品或研究地點可能需要進行其他安全監控(例如撤回積極的研究治療)。
  • 研究訪問時間表的更改,回訪的遺失或患者停藥可能會導致缺少訊息。重要的是在案例報告表中如何選取特定訊息,以解釋遺失的原因數據,包括與缺少計劃書指定訊息的COVID-19的關係(例如,由於COVID-19而錯過了研究訪問或研究中斷)。
  • 關於功效評估,FDA建議諮詢適當審查部門,關於計畫書修改的以收集療效指標,例如使用虛擬評估、評估延遲,若可行應另選研究專用檢體樣本。對於樣本個體若是未被收集其療效指標,則無法獲得療效評估文件(例如,說明由於COVID-19限制,導致無法執行計畫書指定的功效評估)。
  • 計劃書變更若需修改數據管理和/或統計分析計劃,試驗贊助者應考慮與對應的FDA審查部門進行諮詢聯繫。在鎖定數據庫之前,試驗贊助者應說明如何在預先設計的統計分析計劃架構下,處理與COVID-19引起的數據變異。

B. 一般尚未制定適用的政策和程序試驗:

    試驗發起者、臨床研究者和IRB應該考慮建立實施政策和程序,或修訂現有政策和程序,說明採取的措施以保護試驗參與者,並記錄在管理研究行為、研究現場採用COVID-19控制措施後導致研究被迫中斷後的結果。所需要強調或描述的政策和程序變更,可不限於對知情同意程序的影響、研究訪問和程序、數據收集、研究監測、不良事件報告,以及因旅行限制而導致的調查人員、現場人員和/或監控人員的變更、隔離措施或人員感染COVID-19疾病等因素。基本上,政策和程序應符合該地區或該國對COVID-19的管理和控制政策。根據上述更改的性質,可以對計畫書進行修訂,並根據適用法規要求。

C. 對於所有受COVID-19大流行影響的試驗:

   試驗發起者應在臨床研究報告的適當部分(或在單獨的研究特定文件中)描述:

  1.  採取應急措施,以管理中斷期間的學習行為,並根據COVID-19控制措施進行研究。
  2.  列出所有受到COVID-19影響的參與者,以其單一辨識碼和試驗點,以及說明該位參與者的參與方式發生了何種改變。
  3.  分析和進行相應討論,以解決實施中產生的影響應急措施(例如,試驗參與者退出研究產品和/或研究,用於收集關鍵安全性和/或功效數據的替代程序)報告的安全性和有效性結果。贊助者、研究者和IRB / IEC做出了強有力的努力,以維護試驗參與者的安全預期研究數據的完整性,並應記錄這些工作。如上所述,FDA意識到可能需要針對計畫施行方案進行修改,包括由於COVID-19疾病和/或COVID-19控制措施而導致的不可避免的研究偏差。盡量減少對完整性審查的影響,以及記錄與原訂計劃書差異的原因將很重要。

參考網址:

FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-guidance-conducting-clinical-trials

FDA對人工智慧與機器學習AI/ML醫材法規之研議現況

一般而言,美國FDA審查醫療器材的上市是經由申請510(k) (premarket clearance)、中低風險創新醫材申請(De Novo classification) 及上市前批准(premarket approval)。屬於人工智慧與機器學習(AI/ML) 的醫療器材,與傳統醫療器材相比,申請美國上市的途徑並無差異。

FDA先前制定發佈的指引文件「評估醫療器材軟體變更是否需重新提交510(k)申請之判定流程」,若人工智慧醫療器材也按照此指引要求,則將使廠商疲於不斷重新申請510(k)。FDA為使人工智慧醫療器材發揮其自我學習持續改進的特性,並能兼顧人工智慧醫療器材的安全性,於是提出使用人工智慧/機器學習演算法之醫療器材軟體變更之管理架構-討論徵詢草案,「Proposed Regulatory Framework for Modifications to Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-based Software as a Medical Device (SaMD)-Discussion Paper and Request for Feedback」,預計於2020年的3月底會做出決定。文中提及,軟體廠商可選擇於上市前審查階段,一併提交「事先訂定的變更控制計畫」(pre-determined change control plan),說明該產品上市後規劃進行的軟體變更計畫,包括:

  • SaMD預先規劃規格 (SaMD pre-Specification, SPS): 說明預期的效能變動、輸入變更或使用途徑變更; 及
  • 演算法變更流程 (Algorithm Change Protocol, ACP): 針對SPS載明的變更類型,應具體說明各步驟處理流程、風險管制措施及如何確保軟體變更後仍維持產品之安全及有效性。

近期FDA於2020年2月25~26日已舉辦為期兩天的AI放射醫學影像論壇 「Public Workshop – Evolving role of artificial intelligence in Radiological Imaging」,針對各項人工智慧應用於醫學影像的應用與法規管理議題,進行多場次充分的說明與討論,詳情可參閱FDA官網。

參考網址:

https://www.fda.gov/medical-devices/software-medical-device-samd/artificial-intelligence-and-machine-learning-software-medical-device

FDA核准首件生殖道黴漿菌檢測診斷試劑

生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium)的感染是造成10-35%男性非披衣菌-非淋菌性尿道炎(non-chlamydia non-gonococcal urethritis, NCNGU)的原因,在女性中則是與子宮頸炎與骨盆腔發炎有關,並且有研究指出生殖道黴漿菌可能會幫助HIV病毒的傳染。另一方面,時任美國FDA專員的Scott Gottlieb醫師表示:『泌尿道感染的病人在尚未釐清原因時通常先以抗生素治療,但所用的抗生素卻未必對於生殖道黴漿菌有效』。因此,能夠及時診斷出生殖道黴漿菌的感染對於醫師的正確用藥非常重要。然而,生殖道黴漿菌感染經常是沒有症狀的。在有症狀的案例中,女性可能的症狀包含了陰道分泌物增加、排尿困難、腹痛與性交疼痛; 男性可能的症狀則包含了尿道發炎、排尿困難與陰莖分泌物。儘管對於診斷生殖道黴漿菌感染的需求一直存在,在本文所介紹的新醫材(Aptima Mycoplasma genitalium assay)上市之前,並無商用且經過大量樣品驗證的檢測器材,此前診斷實驗室經常需要使用in-house的測試進行分析。

本檢測醫材是由Hologic Inc.提出,首件獲得FDA上市許可的生殖道黴漿菌檢測產品,FDA將其風險分類為第二級醫療器材,並建立特殊管制以確保檢測醫材的安全性與有效性。

本檢測醫材透過核酸放大技術(nucleic acid amplification test, NAAT)來偵測生殖道黴漿菌的rRNA中高度保留的片段。在臨床前試驗中測試了兩種女性患者的檢體,其中陰道抹片對於兩株生殖道黴漿菌品系的偵測下限濃度(Limit of Detection, LoD) (品系1:0.04 GE/ml;品系2:0.10 GE/ml)均不高於尿液的LoD (品系1:0.04 GE/ml;品系2:0.12 GE/ml),顯示出陰道抹片可能是較佳的檢體類型。另外除了肺炎黴漿菌(mycoplasma pneumoniae)以外,其他微生物均不會對檢測造成干擾。

在臨床試驗部分,本檢測醫材採前瞻性、多中心研究,並從3300位受試者(1737位女性與1563位男性)採集了11,774份有效檢體,男性檢體包含臨床醫師採集尿道抹片,與自行採集陰莖肉質抹片和初段尿液; 女性檢體包含自行採集初段尿液和陰道抹片,臨床醫師採集陰道抹片與子宮頸抹片。與參照方法的結果對比,臨床醫師採集的陰道抹片成功辨識率可達92%,而自行採集的陰道抹片成功辨識率為98.9%,子宮頸抹片的成功辨識率較差(81.5%),而尿液則是有最低的辨識率(77.8%)。在男性檢體部分,使用尿道抹片的成功辨識率最佳(98.2%),尿液其次(90.9%),而陰莖肉質抹片的辨識率最低(88.4%)。基於以上結果,本醫材建議女性檢體優先使用陰道抹片,但若無法取得陰道抹片時也同樣可以使用尿液,或者由醫護人員採集之子宮頸抹片進行檢測。

本醫材於2019/1/23獲得FDA上市許可,並且是首件分類為QEP 分類醫材(偵測非病毒微生物造成之性傳染病之核苷酸偵測系統)。同年則另有其他四項同屬於QEP分類醫材取得上市許可,分別檢測披衣菌(chlamydia trachomatis, CT)感染、淋球菌(neisseria gonorrhoeae, NG)感染或是陰道毛滴蟲(Trichomonas Vaginalis, TV)感染。

參考資料:

  1. Association between Mycoplasma genitalium infection and HIV acquisition among female sex workers in Uganda: evidence from a nested case–control study
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215342/
  2. FDA permits marketing of first test to aid in the diagnosis of a sexually-transmitted infection known as Mycoplasma genitalium
  3. 2016 European guideline on Mycoplasma genitalium infections https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdv.13849
  4. Aptima Mycoplasma genitalium Assay: Classification Order http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf18/DEN180047.pdf
  5. Aptima Mycoplasma genitalium Assay: Decision Summary http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN180047.pdf
  6. FDA Product Classification: QEP https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm?ID=QEP

結直腸內視鏡之息肉檢測試驗剖析

鋸齒狀息肉症 (serrated polyposis syndrome,SPS)是最常見的結直腸息肉症候群,其特徵是在整個結腸出現大量的鋸齒息肉病變 (serrated lesions, SLs)。鋸齒病變可分別歸類為有或沒有發育不良之無蒂鋸齒狀息肉(sessile serrated polyps, SSPs)、增生性息肉 (hyperplastic polyps, HPs) 和傳統鋸齒狀腺瘤。本文簡介全色內視鏡檢查作結直腸息肉檢測之臨床試驗 (NCT03476434) 。

   本試驗在西班牙進行,包含七個試驗點,完整招募86位SPS患者,分為43位對照組HD-WLE與43位對照組HD-CE,每位受試者第一次均接受HD 高畫質內視鏡觀測結直腸,包含下列醫療器材型號:

(1)   Olympus 180/190 series 結合 EVIS EXERA II-III processors; 或

(2)   Pentax EC 390 LI scope結合a Pentax processor; 或

(3)   Fujifilm Medical Systems 590 WL and 580 ZW endoscopes結合Fujinon    4400/4450 processors

第一次觀測後,所有受試者均接受結直腸息肉清除手術。對照組HD-WLE為術後接受高解析度白光內視鏡觀測,實驗組HD-CE為術後接受全色內窺鏡檢查(high-definition carmine panchromoendoscopy,HD-CE),在此過程中,使用0.4%靛藍胭脂紅染色劑分段噴塗內腔,該染色劑是通過專門設計的染料噴塗導管(Olympus PW-5V1)或通過附帶通道以50毫升裝有靛藍胭脂紅和空氣的注射器輸送。透過染料停留在粘膜表面幾秒鐘後,吸出過多的靛藍胭脂紅污漬,然後仔細檢查粘膜。

本試驗兩組在第一次均接受HD,檢測時間無統計上顯著差異(12.03 ± 4.06  分vs. 12.79 ± 3.16分); 術後對照組HD-WLE花費10.23 ± 3.83 分鐘,實驗組HD-CE 花費14.31 ± 4.51分鐘,兩組檢測時間明顯具有統計上差異 (P<0.0001)。

良性息肉將被排除在下列病理息肉分析之外:第一次檢查為123個(HD-WLE組為38個,HD-CE組為85個),第二次檢查為84個(HD-WLE組為15個[28.3%],HD-CE為69個[44.8%])。第一次HD檢查兩組共有息肉檢出774個, HD-WLE對照組檢測到362個息肉: 術前檢測有282個,術後檢測有80個; HD-CE實驗組檢測到412個: 術前檢測有251個,術後檢測有161個。

  術後檢測新發現的息肉整體比率為 0.31,HD-CE實驗組中新發現的息肉檢測率高於HD-WLE對照組:0.39 vs 0.22(P <0.001)。與對照組相比,HD-CE實驗組對於鋸齒息肉病變的檢測率更高,特別是鋸齒狀息肉病變位於乙狀結腸之近端,以及鋸齒狀息肉大於5毫米。兩組在腺瘤與無蒂鋸齒狀息肉檢測,則尚未達到統計上顯著差異。

   透過多元邏吉斯迴歸分析兩組檢出新發現的息肉比率,透過調整干擾因子,包含息肉大小(<10 mm vs. ≧10mm)、息肉型態(扁平 vs. 無蒂)、位置(乙狀結腸近端vs. 遠端)、SPS criteria (I or I+III vs. III),最後發現HD-CE實驗組明顯比對照組HD-WLE能發現多一倍的新生息肉勝算比 2.49 (1.79–3.47)。全色內窺鏡檢查除能看到更多的新生鋸齒息肉,特別是更小的鋸齒息肉病變,不過這些發現的臨床意義可能會受到挑戰,因為更小的鋸齒息肉病變在大腸癌發生中的作用尚不確定,未來對術後小息肉增生的監測跟蹤照護仍需更多討論。

參考資料:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22318063?dopt=Abstract

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(18)31151-0/pdf

FDA與NIH監管臨床試驗結果出現大漏洞

申請過臨床試驗的贊助者都應知道,在美國國家衛生研究院NIH 建構的Clinicaltrials.gov 網站登錄註冊以便開展臨床試驗是必要的,台灣有些IRB委員會要求招募第一例受試者FIH (First in Human),也需要在該網站註冊。最近權威期刊Science報導指出,20年來,美國政府一直督促進行臨床試驗的公司、大學和其他機構將其結果記錄在聯邦數據庫中,以便醫生和患者可以查看新療法是否安全有效。即使在2007年法律強制規定已於資料庫登錄註冊的試驗申請者須自行上網公告試驗結果之後,很少有試驗申請者一直遵循此規定。

2017年,NIH 與FDA頒布了期待已久的“Final rule”,以闡明法律對未披露試驗結果的期望和處罰。該規則於2年前,即2018年1月18日全面生效,為試驗申請者提供了充足的時間來遵守該規則。根據規定,FDA可在必要時可對違規行為處以每日10,000美元的罰款,經通貨膨脹因素調整後,該數字最近升至12,000美元以上。試驗申請者仍然不理會這項要求,而聯邦官員幾乎沒有採取任何行動來執行法律。Science期刊調查顯示,產業界申請者所發起試驗完成結果登錄比率,明顯較學術界所揭露的試驗結果,要多上許多。當然有些試驗申請者,因為試驗初次註冊的主要指標或資訊過於粗劣,導致無發通過NIH審核,也未能在試驗資料庫完成試驗註冊,有些甚至要到七次註冊才能通過審核,延宕了註冊時間。上述延宕註冊的申請案,包含未能完整考量試驗品質設立試驗指標的研究用試驗申請者,以及有心逃避規定以避開揭露資料的產業界試驗申請者。

英國牛津大學實證醫學研究實驗室(Evidence-Based Medicine DataLab) 為此嘲諷FDA,並戲謔性的建立了一個網站(http://fdaaa.trialstracker.net/),網站上將資料庫中每個逾期未揭露試驗資訊的試驗數,逐一計算延宕或預期天數,以及相關罰金,”FDAAA 2007 is a law that requires certain clinical trials to report results. After a long wait, it effectively came into force for all trials due after January 2018. The FDA are not publicly tracking compliance. So we are, here.” 此外,該網站也深具大數據資料庫整合運算能力,算已繳交報告與應繳報告數,並列出繳交比率,以及FDA應收的天價罰金。最後再以紅色欄位特別標註FDA累積已收罰金為零。

去年12月耶魯大學法學院的媒體針對NIH和FDA的負責人提起訴訟,要求他們解釋和實施FDA修正案中的試驗報告規定。2007年法案(FDAAA 2007)。該訴訟是代表記者和紐約大學教授Charles Seife以及公共利益科學中心主席Peter Lurie博士提出的。

面對大眾有知曉的試驗資訊的權利,聯邦規定與天價罰金,知名期刊Science、英國牛津大學、美國新聞與學術界等多方輿論壓力,FDA與NIH遲早會需要重新調整其監管能力。

參考資料:

https://www.sciencemag.org/news/2020/01/fda-and-nih-let-clinical-trial-sponsors-keep-results-secret-and-break-law

http://fdaaa.trialstracker.net/

茲卡病毒診斷測試―ZIKV Detect 2.0 IgM Capture ELISA

2019年5月FDA批准了總部位於華盛頓州西雅圖的InBios International公司的ZIKV Direct 2.0 IgM Capture ELISA (以下簡稱ZIKV Direct 2.0),這是第一個在美國上市的茲卡病毒診斷測試(DEV180069)。

ZIKV Direct 2.0用於定性檢測人血清中的茲卡病毒IgM抗體,用於推定臨床實驗室診斷茲卡病毒感染。該測定法僅適用於臨床症狀和病徵與茲卡病毒感染和/或CDC茲卡病毒流行病學標準一致的患者,(如旅行時在茲卡病毒傳播活躍的居住地區),或可能其他流病需要針對茲卡病毒進行測試的標準。分析結果用於推定檢測茲卡病毒的IgM抗體,且必須遵循最新的CDC指南診斷茲卡病毒感染,以確認陽性結果。

該研究在流行地區(假定陽性和假定陰性樣品)和非流行地區(假定陰性樣品)收集測試樣品。在609名受試者中,有31名在確認茲卡病毒感染後提供了連續抽血檢體,這些陽性受試者於感染發病後0-84天進行血清收集,最多五次。來自茲卡流行地區的另外50名受試者提供了成對的急性或恢復期抽血樣本。從609個受試者中總共收集了807個樣本,所有樣品均被運送到InBio International進行等分和隨機化,然後分送到美國的三個地點,以使用ZIKV Detect 2.0進行測試。將ZIKV Detect 2.0的測試結果與包含經過驗證的Zika RT-PCR和CDC Zika MAC ELISA的複合參考方法進行了比較,因尚無黃金標準,該測試列出陽性百分比一致性(PPA)與陰性百分比一致性(NPA)值作為結果。

透過流行地區收集之353份檢體,ZIKV Detect 2.0達到PPA為89.4%(84/94)與NPA為99.2%(257/259); ZIKV Detect 2.0在非流行地區有256份檢體,達到PPA為81.3% (13/16)與NPA為95.8% (230/240)。該研究也列出ZIKV Detect 2.0在抽血時間為感染發病後 0-84天內七種時間區域的PPA與NPA結果,當在7天之後收集樣本,PPA值可達到九成以上,NPA值可達九成七; 而在0-2天採檢樣本,PPA僅有3.8% (2/52),3-6天採檢樣本PPA僅有41.2% (14/34)。

FDA平台另提供ZIKV Detect 2.0檢測樣本作效能驗證,包含茲卡、登革熱、西尼羅病毒等病媒蚊感染人體疾病之血液樣本,其中有24份為茲卡陽性樣本,12份為茲卡陰性樣本。ZIKV Detect 2.0可完全與FDA平台提供樣本分類一致。而干擾測試中,登革熱10份有6份被判為茲卡陰性,4份被判為其他黃病毒屬陽性; 西尼羅病毒10份有1份被判為茲卡陽性,1份被判為茲卡陰性,8份被判為其他黃病毒屬陽性。

ZIKV Detect 2.0反映多數免疫抗體檢測試劑效能現狀,在患者感染發病七天後之已能達到良好效能,而感染兩天內之檢測瓶頸仍有待突破。對體外診斷試劑廠商而言,開發單一快速檢測試劑迅速上市獲利是最佳目標捷徑,但實務上,面對多重同屬疾病檢測,仍有一段漫漫長路要走。

淺談FDA 批准的玻尿酸真皮填充注射劑

FDA批准皮膚填充注射劑上市,主要基於皮膚填充注射劑提供之臨床研究收集的數據,本文將針對玻尿酸真皮填充注射劑,討論該醫材注射到面部組織的安全與療效之臨床試驗。

大多數真皮填充注射劑僅具有暫時性作用,因為它們所包含的物質會隨著時間的推移被人體吸收,此外,僅有一種未被人體吸收的材料製成的產品被FDA批准。某些真皮填充注射劑屬於含藥醫材,還含有止痛成分用藥―利多卡因 (lidocaine),旨在減輕與注射有關的疼痛或不適。

本文以Juvéderm玻尿酸真皮填充注射劑為例® (PMA Code: P050047)。玻尿酸是一種透明的天然多醣類膠狀物質,並大量存在於人體的結締組織及真皮層中。其作用機理為通過注射來補充真皮層內的玻尿酸含量,迅速增強真皮層的吸水性與保水性,並使得彈力纖維及膠原蛋白處在充滿水分的環境中,因而達到填充褶皺,撫平皺紋的效果。在一項多中心、雙盲、隨機對照研究中顯示(NCT00653861),72位18歲以上受試者接受玻尿酸真皮填充注射劑對鼻唇溝(即法令紋)矯正的隨機指派治療,分為利多卡因含藥注射組36位與未含藥組36位,研究人員確定了合適的製劑以及注射量,但對哪個注射器包含lidocaine 不知情。

此臨床試驗之主要指標為在左右兩個鼻唇溝中接受治療後30分鐘內,受試者使用11點量表對主要指標為注射疼痛進行評分;次要指標為使用5點量表對左右側主射點的比較疼痛,及治療前和治療後2週,研究者對鼻唇溝的嚴重程度進行了評估。

    注射疼痛量表的平均分數差異為3.4分(P <0.0001),並且93%的受試者發現含藥組的疼痛程度低於未含藥組。兩種產品在鼻唇溝嚴重程度的改善均相當。含藥組的常見治療部位反應,包括腫脹、緊緻、腫塊/腫塊、瘀傷、疼痛、壓痛、發紅、變色、瘙癢、刺痛/灼痛和麻木的頻率明顯低於未含藥組,而其他未預期之治療部位反應均未顯示統計學上的顯著差異。該研究顯示含利多卡因藥之玻尿酸真皮填充注射劑可有效減輕臉部皺紋矯正過程中的疼痛,同時保持與不含藥的填充劑相似的安全性和有效性。

    臨床試驗涉及層面廣泛,如您有上述試驗的疑問,歡迎與亞法貝德生技詢問洽談。

參考資料: https://www.fda.gov/medical-devices/cosmetic-devices/dermal-fillers-approved-center-devices-and-radiological-health#unapproved

乳房病變分類AI軟體―Koios DS Breast 2.0

美國超音波診斷軟體開發商Koios Medical,於2019年7月獲得510(k)許可(K190442),該醫材軟體Koios DS Breast 2.0旨在幫助醫師分析乳房超音波圖像,並產生惡性腫瘤判斷預測機率與分類,期望與BI-RADS乳房超音波分類一致,讓醫師能提高診斷準確性。該軟體使用多種演算法來輔助疾病的早期檢測,同時減少良性組織檢體的誤檢率。

臨床表現研究

Koios DS Breast 2.0對乳房病灶形狀(橢圓、圓形、不規則)和方向(與皮膚平行、非平行)進行判別,其分類輸出分為四個類別(良性、可能良性、可疑的、疑似惡性)。在臨床表現研究中,包含15位在診斷醫學與婦科具有不同學經歷與訓練的醫師擔任評估者,每人分別以單一乳房超音波(USE),另以Koios DS Breast 2.0結合乳房超音波做評估(USE+DS),隨機分析了900例病例的乳房影像,兩筆資料間隔了一個月的清洗期。不同評估者判讀結果之外部變異來看,以單一乳房超音波做評估,評估者間之相關程度(Kendall tau-B)達到0.54 (95% CI: 0.53, 0.55); 以Koios DS Breast 2.0結合乳房超音波做評估,評估者對成對資料評估之相關程度可達到0.67 (95% CI: 0.66, 0.69)。另以評估者在不同評估工具下評估之內部變異,評估者在兩個評估工具有不一致的結果比率分別達到(USE )13.6%與(USE+DS)10.8%,驗證USE+DS可顯著減少評估者內部變異 (p-value=0.042)。

非臨床表現研究中,以惡性腫瘤風險分類與BI-RADS分類分別驗證。

惡性腫瘤風險分類

本醫材軟體透過900位病患兩筆乳房影像分析,包含輻射狀(radial)與非輻射狀(anti-radial)掃描影像,另以病理切片學結果與未做切片者之一年後追蹤結果作為惡性腫瘤風險分類試行驗證黃金標準。報告顯示收方操作特徵曲線面積(AUC)可達88.2%。

BI-RADS分類

此部分試行測試是為了確定與醫師在形狀與方向判讀之一致性程度。由三名MQSA認證的放射科醫師作為比對端,醫師皆具備超過20年的經驗,且每年至少閱讀三千張乳房影像。病灶形狀包含橢圓形、圓形、與不規則形,和方向則有長軸平行於皮膚,及非平行於皮膚的分類,一共測試1300片乳房影像。在第一個測試中,病灶形狀確診為1204例,方向確診為1227例。Koios DS Breast 2.0 可達到85% 以上的總體精確度,皆在放射科醫師表現的95% 信賴區間內,在統計上具有實質相等性。在第二個測試中,評估者之間在形狀分類一致度為Kappa值0.769 (95% CI: 0.711, 0.826),方向分類一致為Kappa值0.728 (95% CI: 0.655, 0.801)。本醫材軟體與評估者在形狀分類一致為Kappa值0.738,方向分類一致為Kappa值0.744。Koios DS Breast 2.0與評估者所呈現分類一致程度,與上述專業醫師評估者在形狀與方向分類一致程度,並無統計上顯著差異。

乳房病變單靠乳房自我檢查、理學檢查,深度病灶篩檢不易,而乳房X光與超音波亦有其優缺點,乳房病變分類AI軟體在此部分可大幅縮減誤判率。癌病分類驗證項目與臨床試驗設計方式較為繁複,建議須與醫學影像科醫師與臨床專家多方討論,才能達到完備的驗證規劃與試驗結果。