美國COVID-19 診斷測試之簡化驗證途徑

COVID-19相關的診斷測試可以分為核酸測試、病毒抗原測試、血清抗體測試三種類型,其中核酸測試與病毒抗原測試都是偵測SARS-CoV-2病毒本身物質的存在,而血清抗體測試則是偵測人體內有無產生針對病毒的抗體。雖然核酸測試是比較受到推薦的診斷測試,但其對於人員與設施有較高的要求。1根據文件指出,COVID-19感染初期患者可能僅有輕微症狀或甚至無症狀。2,3然而,感染者第一周的咽部即出現大量SARS-CoV-2病毒,並在肺部以及喉嚨發現具有感染力之病毒。4因此,較為簡易快速的抗原/抗體測試仍有其必要。值得注意的是,患者在感染後7天僅有50%患者體內可檢驗出抗體,到了14天之後才會全部出現抗體,並且在可驗出抗體後患者體內之病毒量即快速下降。4以上發現顯示出血清抗體測試的確不適合作為診斷是否感染SARS-CoV-2,但可以用來評估患者在體內出現抗體之後的可能進展。

美國FDA於2020/03/16發布”Policy for Diagnostic Tests for Coronavirus Disease-2019 during the Public Health Emergency”5,依據申請人(CLIA高複雜性實驗室或製造商)以及測試類型(核酸測試、病毒抗原測試、血清抗體測試)提供四種政策路徑(政策A-D),並提供一系列之線上會議6以回答問題並整合到FAQ頁面7。關於不同政策路徑之選擇建議,請參見Fig. 1,而在Table 1則是對四種政策進行對比。此外,針對三種不同的測試類型,FDA也列舉了驗證測試的項目以及相關的簡化措施(Table 2)。目前,已有32款COVID-19診斷測試以及6款CLIA高複雜性實驗室之測試取得EUA授權。8

EUA申請結果與後續

對於政策A與政策C中之EUA申請,如果審查過程發現問題,FDA將會與實驗室或製造商聯繫。若問題無法及時解決,FDA預期測試將會中止,並對

先前發布之測試報告發布修正,並說明先前測試可能有誤。若是使用政策C之製造商則應應停止散布器材並應回收已經散布之器材。

基於已EUA測試之新測試:銜接試驗(bridging study, 僅供政策A)EUA修正案(政策C)

對於計畫依循政策A進行申請之測試,若該測試為使用已經獲得EUA之其他測試進行修改所得,可以進行”銜接試驗”來同時比較使用原本部件以及新部件下的效能,而不需要提出新的EUA申請或是修正案。FDA建議將帶有SARS-CoV-2之溶液(可以是混合之呼吸道檢體)稀釋3倍之後測試3重複。若FDA在審閱驗證測試資料時,發現其可以應用於其他廠商作為銜接試驗,則FDA會徵詢原廠商同意並將相關資訊放到FAQ頁面7。另一方面,如果是對製造商已獲得EUA的測試之修正,應該以EUA修正案提出。

政策D:測試報告額外加註內容

考量到血清抗體測試只是在測人體內有沒有針對SARS-CoV-2產生抗體,而不是用來篩檢病毒,程序較為簡單,但須加註以下內容:

  • 本測試未經FDA審核。
  • 陰性結果不代表沒有SARS-CoV-2感染,後續應考慮使用核酸測試來加以排除感染。
  • 抗體測試結果不應單獨作為診斷、排除感染或是評估感染狀態之依據。
  • 陽性結果可能表示現在或過去曾經被其他非SARS-CoV-2感染所造成,例如冠狀病毒HKU1, NL63, OC43或229E。

參考文獻

  1.  An overview of the rapid test situation for COVID-19 diagnosis in the EU/EEA. European Centre for Disease Prevention and Control https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/overview-rapid-test-situation-covid-19-diagnosis-eueea (2020).
  2. Rothe, C. et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N. Engl. J. Med. 382, 970–971 (2020).
  3. Holshue, M. L. et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. 382, 929–936 (2020).
  4. Wölfel, R. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-020-2196-x.
  5. Center for Devices & Radiological Health. Policy for Diagnostic Tests for COVID-2019 during Pub Health Emergency. U.S. Food and Drug Administration http://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-diagnostic-tests-coronavirus-disease-2019-during-public-health-emergency (2020).
  6. Virtual Town Hall Series – Guidance on COVID-19 Diagnostic Tests. U.S. Food and Drug Administration https://www.fda.gov/medical-devices/workshops-conferences-medical-devices/virtual-town-hall-series-immediately-effect-guidance-coronavirus-covid-19-diagnostic-tests-04082020 (2020).
  7. Center for Devices & Radiological Health. FAQs on Diagnostic Testing for SARS-CoV-2. U.S. Food and Drug Administration https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/faqs-diagnostic-testing-sars-cov-2 (2020).
  8. Center for Devices & Radiological Health. Emergency Use Authorizations. U.S. Food and Drug Administration http://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations (2020).

FDA醫材遇新冠病毒肺炎疫情之臨床試驗指引

FDA針對本波新冠病毒肺炎疫情 (COVID-19) 導致醫院成為隔離區、試驗點暫停、旅行限制、研究產品的供應鏈中斷,或其他現場人員或試驗對象感染COVID-19的注意事項應滿足試驗計畫書程序,包括管理或使用研究產品或遵守計畫書規劃的面訪、回診和實驗室/診斷測試,因此及時公佈本份試驗指引說明作因應。

    FDA意識到可能需要修改計畫書,並且由於COVID-19疾病可能導致不可避免的計畫書偏差控制措施。儘管COVID-19控制措施的必要性和試驗影響將取決於許多因素,包括所研究疾病的性質、試驗設計、以及研究在哪個地區進行,FDA概述了一般原則考慮因素以協助申辦者確保試驗參與者的安全,維持遵守良好臨床規範(GCP),並最大程度地降低審判完整性的風險。附錄提供有關問題的Q&A以進一步解釋在進行COVID-19大流行期間執行的臨床試驗需注意事項,包括:

A. 正在進行的試驗的注意事項:(摘錄部分重點)

  • 贊助商、臨床研究者和IRB/IEC可能會確定對繼續進行研究參與者,可最佳地保護參與者的安全、福利和權利。
  • 由於試驗參與者可能無法依原訂規程實地回診,因此試驗研究人員應評估是否有其他可行且安全方法評估可以在必要時實施: 例如電話聯繫、遠距視訊訪問、替代評估地點(當地實驗室或影像中心),足以確保試驗參與者的安全。
  • 在某些情況下,無法再使用研究產品或研究地點可能需要進行其他安全監控(例如撤回積極的研究治療)。
  • 研究訪問時間表的更改,回訪的遺失或患者停藥可能會導致缺少訊息。重要的是在案例報告表中如何選取特定訊息,以解釋遺失的原因數據,包括與缺少計劃書指定訊息的COVID-19的關係(例如,由於COVID-19而錯過了研究訪問或研究中斷)。
  • 關於功效評估,FDA建議諮詢適當審查部門,關於計畫書修改的以收集療效指標,例如使用虛擬評估、評估延遲,若可行應另選研究專用檢體樣本。對於樣本個體若是未被收集其療效指標,則無法獲得療效評估文件(例如,說明由於COVID-19限制,導致無法執行計畫書指定的功效評估)。
  • 計劃書變更若需修改數據管理和/或統計分析計劃,試驗贊助者應考慮與對應的FDA審查部門進行諮詢聯繫。在鎖定數據庫之前,試驗贊助者應說明如何在預先設計的統計分析計劃架構下,處理與COVID-19引起的數據變異。

B. 一般尚未制定適用的政策和程序試驗:

    試驗發起者、臨床研究者和IRB應該考慮建立實施政策和程序,或修訂現有政策和程序,說明採取的措施以保護試驗參與者,並記錄在管理研究行為、研究現場採用COVID-19控制措施後導致研究被迫中斷後的結果。所需要強調或描述的政策和程序變更,可不限於對知情同意程序的影響、研究訪問和程序、數據收集、研究監測、不良事件報告,以及因旅行限制而導致的調查人員、現場人員和/或監控人員的變更、隔離措施或人員感染COVID-19疾病等因素。基本上,政策和程序應符合該地區或該國對COVID-19的管理和控制政策。根據上述更改的性質,可以對計畫書進行修訂,並根據適用法規要求。

C. 對於所有受COVID-19大流行影響的試驗:

   試驗發起者應在臨床研究報告的適當部分(或在單獨的研究特定文件中)描述:

  1.  採取應急措施,以管理中斷期間的學習行為,並根據COVID-19控制措施進行研究。
  2.  列出所有受到COVID-19影響的參與者,以其單一辨識碼和試驗點,以及說明該位參與者的參與方式發生了何種改變。
  3.  分析和進行相應討論,以解決實施中產生的影響應急措施(例如,試驗參與者退出研究產品和/或研究,用於收集關鍵安全性和/或功效數據的替代程序)報告的安全性和有效性結果。贊助者、研究者和IRB / IEC做出了強有力的努力,以維護試驗參與者的安全預期研究數據的完整性,並應記錄這些工作。如上所述,FDA意識到可能需要針對計畫施行方案進行修改,包括由於COVID-19疾病和/或COVID-19控制措施而導致的不可避免的研究偏差。盡量減少對完整性審查的影響,以及記錄與原訂計劃書差異的原因將很重要。

參考網址:

FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-guidance-conducting-clinical-trials