中國醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則總覽

今年1月中國CFDA發佈《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》(以下簡稱本原則)。為了滿足國家對醫療器械的臨床需要,同時促進醫療器械技術創新,根據《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》及中國醫療器械註冊管理相關要求而制定本原則。該原則內容主要為申請人通過醫療器械境外臨床試驗資料申報註冊以及中國CFDA監管部門對該類臨床試驗資料的審評提供技術指導,避免或減少重複臨床試驗,加快醫療器械在中國上市進程。

一、範圍

       適用於指導醫療器械(含體外診斷試劑)在中國申報註冊時,接受申請人採用境外臨床試驗數據作為臨床評價資料的工作。其中涉及的境外臨床試驗數據是指在境外臨床試驗機構中,對擬在中國申報註冊的醫療器械是否具備安全有效性而產生的研究數據。在藥物臨床試驗管理規範與ICH(International Conference on Harmonization)標準相差較大的國家或地區所完成的臨床試驗,或早年完成的臨床研究,應當有充分的依據證明其研究質量符合相關要求,必要時接受國家藥品監督管理局的核查。

二、接受境外臨床試驗數據的基本原則

(一)倫理原則

       境外臨床試驗應當遵循《赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。申請人同時需說明採用的臨床試驗開展所在國家或國際的倫理、法律、法規所制定的規範和標準。

(二)依法原則

       境外臨床試驗應當在有臨床試驗質量管理的國家開展,並且符合中國醫療器械(含體外診斷試劑臨床試驗監管要求,若臨床試驗所符合的臨床試驗質量管理文件與GCP有差異,應詳細說明差異內容,並充分證明差異內容不影響研究結果的真實性、科學性、可靠性及可追溯性,且能夠保障受試者權益。

(三)科學原則

       境外臨床試驗數據應真實、科學、可靠、可追溯,醫療器械在境外開展的臨床試驗研究可能與在中國註冊的產品在使用中存在差異,這個差異可能受到使用人的水平、當地的醫療認知水平和條件等等很多因素的影響,而這些影響都可能會影響到醫療器械臨床試驗結果的評估。故申請人需提供完整的試驗數據,不得篩選。同時申請人要確保在境外開展臨床試驗目的適當性、試驗設計科學合理、試驗結論清晰、受試者的權益得到保障等,使其他人員可能遭受的風險得以保護。

三、境外臨床試驗數據的提交情況及接受要求

       申請人提交的境外臨床試驗資料應至少包括:臨床試驗方案、倫理意見、臨床試驗報告。臨床試驗報告應包含對完整臨床試驗數據的分析及結論。依據申請人註冊申請中選擇的臨床評價路徑,境外臨床試驗數據可作為臨床試驗資料,亦可作為驗證資料證明與同品種器械的差異,同時不對產品的安全有效性產生不利影響。境外試驗數據符合中國註冊相關要求,數據科學、完整、充分,才予以接受。而申請人若採用中國境內及境外同期開展的多中心臨床試驗數據作為註冊申報資料,需闡明境內承擔的病例數之分配依據,以便於進一步審核是否符合中國註冊相關要求。

四、接受境外臨床試驗資料時的考慮因素及技術要求

(一)技術審評要求的差異

       境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家的技術審評要求,但不一定完全符合中國相關審評要求。若CFDA發佈特定醫療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求,該器械境外臨床試驗應考慮相關資訊,存在不一致時,應提供充分、合理的理由和依據。

(二)受試人群差異

      因各國種族差異,受試人群對臨床試驗數據可能產生影響的因素包括:

1.內在因素:指基於人類遺傳學,包括人種、種族、年齡、性別等方面。

2.外在因素:指基於社會環境、自然環境、文化的影響因素,包括飲食習 慣、宗教信仰、所暴露環境、吸煙、飲酒、疾病發生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會經濟情況、教育程度等方面。

(三)臨床試驗條件差異

       境外臨床試驗需考慮與中國試驗條件的差異及對試驗數據使用人群所產生的影響進行評估,包括醫療環境、醫療設施、研究者能力、診療理念或准則的差異等。例如醫療設施和研究者水平對試驗數據有極大影響,研究者對操作性要求較高的器械,其使用能力可能直接影響到試驗數據結果

       根據醫療器械發展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知,可對不具有實際臨床意義的臨床試驗數據不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生影響時,申請人應闡明降低或消除各項差異影響所採用的方法。雖然已知這些因素有可能存在並會對臨床試驗產生一定影響,但對各因素影響程度的判定還需結合申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。

總結

       以往境外醫療器械要想在中國上市,除了在本國進行臨床試驗以外,到中國必須要在再進行一次臨床試驗。因為中國審評中心始終認為臨床研究中存在著人種、地域和政策等等的差異,故很難接受境外臨床試驗的數據,從本次原則中我們可看出中國醫療器械審評中心及CFDA對醫療器械使用境外臨床試驗數據的可接受程度更提升,對於境外擁有先進產品的企業來說是一次重大的機會。反觀中國境內企業來說,接軌國際可能是機遇,也將會是更大的挑戰。

中國新版醫療器械GCP重大變革

       中國國家食品藥品監督管理局CFDA在2016年3月公佈了《新版醫療器械臨床試驗質量管理規範》(以下簡稱醫療器械GCP)。涵蓋醫療器械臨床試驗全過程,包括臨床試驗的方案設計、實施、監查、核查、檢查、以及數據的採集、記錄、分析總結和報告等。從保護受試者權益、規範醫療器械臨床試驗行為等兩個方向出發,明確了醫療器械臨床試驗申辦者、臨床試驗機構及研究者和監管部門等各方職責,彰顯出倫理委員會作用和受試者知情同意,增加了臨床監查角色,強調臨床試驗過程中的風險控制。早在2016年1月,CFDA就開展了醫療器械臨床數據監督檢查,日本富士瑞必歐株式會社的B型肝炎病毒核心相關抗原檢測試劑盒(HBcrAg 化學發光法)就因為研究總報告中標示急性B型肝炎樣本共入選40例,其中有15例被檢查出為非B型急性肝炎,描述的樣本病種與實際不符而不予註冊。中國嚴格把關之下,使醫療體系持續進步,新版GCP也在2016年6月正式施行,將會對醫療器械行業產生巨大的影響。

中國新版醫療器械GCP重大關注點:

第一章 總則

        說明新版醫療器械GCP不僅要求臨床試驗真實可靠,還要求其科學和可追溯。應當遵循依法原則、倫理原則和科學原則,適用範圍擴大到臨床試驗全過程,也是本次GCP改版的最大的變化,並在此基礎上對全過程的各個環節進行了詳細劃分,同時取消醫療器械臨床試驗分醫療器械臨床試用和醫療器械臨床驗證的要求。

第二章 臨床試驗前準備

       明確啟動臨床試驗必須具備的軟硬件條件,規定臨床試驗倫理審查、行政審批、屬地備案等要求。規定開展臨床試驗需要提供一年內的產品註冊檢驗合格報告,超過一年的註冊檢驗合格報告不可以使用,需要重新進行註冊檢驗。其中所有臨床試驗實施前都需要進行備案,對於列入臨床試驗審評的第三類醫療器械目錄,同時需獲得CFDA審批。

第三章 受試者權益保障

      強調申辦者不能對受試者、臨床試驗機構和研究者等產生不當影響或者誤導,也不可誇大其補償措施,使雙方資訊不對等。同時明確標示出倫理委員會準備的資料目錄,臨床試驗過程中,如修訂臨床試驗方案以及知情同意書等文件、請求偏離、恢復已暫停臨床試驗,應當在獲得倫理委員會的書面批准後才可繼續實施並完整公告,以告知受試者、臨床試驗機構與研究者。

第四章 臨床試驗方案

       提出對於未在國內外上市的新產品,安全性以及性能未經醫學證實的,臨床試驗設計時應當先進行小樣本可行性試驗來初步確定其安全性。這與藥品的二期和三期臨床試驗要求有類似之處。如果要進行小樣本可行性試驗,則小樣本試驗也需完全按照GCP的要求來做,確定最終的臨床樣本量,IRB批准後,再同意進入正式臨床。

第五章 倫理委員會職責

      明確標示倫理審查中應當包括對該臨床試驗科學性的審查。在賦予倫理委員會同意臨床試驗開展權利的同時,還賦予其可以暫停或終止臨床試驗的權力,確實保障受試者權益。並規定倫理委員會應當保留全部有關記錄至臨床試驗完成後至少10年。

第六章 申辦者職責

       對申辦者主要職責和提供的文件做出了具體規定,並新增規定監查員及核查員的選定、工作範圍和承擔的責任,同時需申辦者對臨床試驗的真實性和可靠以及試驗用醫療器械臨床試驗中的安全性負責。新版規定統一將原法規的「實施者」調整為「申辦者」,核查可以作為申辦者臨床試驗質量管理常規工作的一部分,也可以用於評估監查活動的有效性,或者針對嚴重的或者反復的臨床試驗方案偏離、涉嫌造假等情況開展核查。而申辦者決定暫停或者終止臨床試驗,應在5日內通知所有臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門,並書面說明理由。選擇監查員必須有相應的臨床醫學、藥學、生物醫學工程、統計學等相關專業背景,並經過必要的培訓,熟悉有關法規和本規範,至於監查員人數以及監查的次數取決於臨床試驗的複雜程度和參與試驗的臨床試驗機構數目,這些監查員的背景都要被記錄下來和留存相應證據。

第七章 臨床試驗機構和研究者職責

       本章標明對臨床試驗機構和研究者的職責要求。若臨床試驗中出現嚴重不良事件時,研究者應當立即對受試者採取適當的治療措施,同時書面報告所屬的臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門,並經其書面通知申辦者。臨床試驗管理部門應當在24小時內書面報告倫理委員會以及臨床試驗機構所在地。保護受試者的生命和健康,維護受試者的權利,同時試驗方案的設計和制定不再是由研究者和實施者共同設計,而是由申辦者負責。

第八章 記錄與報告

       研究者應當按照臨床試驗方案的設計要求,驗證或者確認試驗用醫療器械的安全性和有效性,並完成臨床試驗報告。完整且明確記錄試驗的主要內容,及規範性紀錄,同時需參考CFDA提供的模板,關於發佈《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表範本》的醫療器械臨床試驗報告範本。

第九章 試驗用醫療器械管理

       明確規範試驗用醫療器械的管理要求,包括標識、產品信息、試驗維護及交付等。申辦者應當參照CFDA有關醫療器械說明書和標籤管理的規定,對試驗用醫療器械作適當的標識,並標註「試驗用」。

第十章 基本文件管理

       對於基本文件需要按照要求進行保存資料至臨床試驗結束後10年,臨床試驗機構、研究者和申辦者也皆需建立基本文件保存制度,同樣必須參考CFDA提供的模板。文件按臨床試驗階段分為三部分:準備階段文件、進行階段文件和終止或者完成後文件。而申辦者應當保存臨床試驗資料至無該醫療器械使用時。

第十一章 附則

       本規範不適用於按照醫療器械管理的體外診斷試劑。同時新版規範自2016年6月1日起施行。

總結

       時代日新月異與醫療器械更加多元且發達之下,新版規範對臨床試驗前準備、受試者權益保障、臨床試驗方案、倫理委員會職責、申辦者職責、臨床試驗機構和研究者職責、記錄與報告、試驗用醫療器械管理、基本文件管理等進行更完整及更明確的標示。在臨床試驗風險把關之下,嚴格控管臨床試驗全過程的風險和臨床試驗的暫停和終止機制。並透過落實申辦者的主體責任,保證臨床試驗過程的安全性和可靠度,提供研究者與受試者雙方信任,同時提升臨床試驗之發展和醫療器械領域的進步。

備註:

監查員,申辦者選派的對醫療器械臨床試驗項目進行監查的人員。

核查員,受申辦者委託對醫療器械臨床試驗項目進行核查的人員。

檢查員,監管部門選派的對醫療器械臨床試驗項目進行檢查的人員。

附件:《新版醫療器械臨床試驗質量管理規範》

http://www.cdfda.gov.cn/zwgk/zcfg/ylqx/8842.html

大陸明年將啟用醫療器械電子申報系統

中國國家食品藥品監督管理局CFDA在今年五月發佈《醫療器械註冊申請電子提交技術指南》(試行版),旨在加快推進醫療器械審評審批信息化建設,提高醫療器械註冊申報效率,指導醫療器械註冊電子提交信息化系統建設。根據國際醫療器械監管機構論壇(International Medical Device Regulators Forum,IMDRF)註冊申報規範(Regulated Product Submission,RPS)工作組於2018年發佈新版註冊申報資料目錄即醫療器械電子文件結構(ToC),RPS目錄內容包括6個章節,分別為第1章地區性監管信息、第2章申報產品綜述自理、第3章非臨床研究資料、第4章臨床研究資料、第5章說明書標籤和宣傳材料、第6A章質量管理體系程序、第6B章產品的質量管理體系相關信息,為與國際先進醫療器械監管機制接軌,提高醫療器械在中國的註冊申報效率,通過信息化手段加快註冊審評審批速度。

本指南適用於註冊申請人/註冊人採用eRPS(electronic Regulated Product Submission)系統在線提交註冊申請、上傳電子格式註冊申報資料並進行電子註冊申請相關的事務管理。電子申報的範圍為註冊申請人/註冊人向國家食品藥品監督管理總局CFDA提交的各類醫療器械註冊申請事項,包括境內第三類和進口第二、三類醫療器械首次註冊申請、延續註冊申請、登記事項變更申請、許可事項變更申請以及第三類高風險醫療器械臨床試驗審批申請。

而電子申報系統對於用戶安全性有所要求,其中數字憑證(Certificate Authority,CA)證書是基於密碼技術生成的一種電子文件,由CA機構頒發,在申報時需一同提交。eRPS系統開始運行後,除提交電子版本註冊申報資料外,紙本版資料也要按規定提交,確保提交的電子版本註冊申報資料應與紙本版本完全一致。受理審查經網上提交資料的註冊申報用戶在30天內通過郵寄或現場提交的方式,將申請表、上傳PDF版申報資料的紙本版、註冊申請人/註冊人出具的電子版與紙本版一致性聲明等資料提交至總局。預審查程序的實質是在主審人和申請人/註冊人之間建立全面的溝通交流機會,補充資料預審查提交不能代替正式的補充資料,主審人對補充資料提出的預審查結果不代表對於補充資料的正式確認。

目錄可分為必須提交(R)、適用時提交(CR)和不需提交(NR)三種情形。R表示該項目錄為強制上傳目錄,若此類目錄或下級目錄下無PDF版資料則無法成功提交申請。CR表示該項目錄為適用情況下必須提交目錄,註冊申請人/註冊人根據註冊申報事項以及資料要求判斷是否適用並提供適用目錄。NR表示該項目錄下不需提交PDF文件。以下就第3章非臨床研究資料及第4章臨床研究資料進行探討。

非臨床研究資料中包括風險管理、安全有效性基本要求清單、標準列表、符合性聲明或認證皆為必須提交,其中安全有效性基本要求清單需符合《醫療器械安全有效基本要求清單》各項適用要求所採用的方法,以及證明其符合性的文件。而各項軟、硬體的醫療器械設備或裝置都有明文規定,動物試驗也被列為非臨床研究資料,在完整性與明確性的要求下,醫療器械或裝置需繳交完整報告與統計數據。相對非臨床研究資料,臨床研究資料顯得間單明瞭許多,僅需提交臨床評價報告、臨床試驗相關資料、IRB、完整報告、統計數據等。

中國醫療器械的註冊制度對於進口商來說,註冊流程要求提交註冊標準以及器材樣本供測試。第二類和第三類生產商依據要求應提交CE認證和上市前許可,證明原產地國家已經批准該器材,按照要求還需要提交支援其申請的臨床資料,以提供完整的佐證,減少審評審批時不必要的麻煩及時間。若紙本版相關資料及審評審批資料皆已向上呈交,CFDA會在申請受理之後90天之內決定產品是否可以註冊,電子申報系統試運行時間視情況而定,試運行階段需同時提交紙本申報資料和電子申報資料,且受理時間點、技術審評時間點、補正資料時間點以紙本資料或文書的送達並確認時間為準。醫療器材註冊證明的有效性持續時間為四到五年,而證明書的持有者應在到期之前六個月之內申請重新註冊。

中國為與國際先進醫療器械監管機制接軌,提高醫療器械在當地的註冊申報效率,eRPS系統的電子提交目錄完整規範新版醫療器械的註冊程序,可知目前中國對於醫療器械電子申報系統有嚴格規範,除了減少各地審查耗時費工的作業流程,更可有效杜絕官商勾結與私下打通關係的行為,增加醫院或民眾對於醫療器械設備的信心與支持,從此一改革制度中觀察出中國政府對於規範醫療器械的重視。

electronic Regulated Product Submission,eRPS系統操作流程圖

 

 

  • 補充資料:

中國有望明年首次啟用醫療器械電子申報系統(影片)
網址:http://www.cmde.org.cn/CL0004/7837.html