歐盟對醫材實質相等性比較之臨床評估要求

隨著歐盟全新改版的MDR即將啟動,未來許多醫材產品在上市前皆會被要求進行臨床試驗,因此對要利用 ”對等性/實質等同” (Equivalence)方式上市的醫療器材相對上會減少,尤其是高風險的醫療器材。另一方面,歐盟對於要利用實質相等性方式上市的醫材其限制和撰寫方向也會嚴格許多,本篇文章會就要如何實際撰寫實質相等性比較來做說明介紹。

   在適用MDR的實質相等性比較中,歐盟期望所有產品在實質相等性報告內皆分為三個方向來討論: 1.臨床應用方面(clinical); 2.技術性方面(technical); 3.生物相容性方面(biological),以下將分開說明。

  • 臨床應用 (clinical)

在報告中關於臨床上應用方面,需指出欲上市之醫療器材其在使用時(1) 臨床條件(clinical condition) 須和被比較的已上市醫療器材完全相同,並且擁有相同的(2)使用目的和(3)類似的使用族群,應用在(4)人體的部位也應是完全相同的。在和對比品比較上,其使用後的臨床表現和安全性也沒有可預期的差異。最後在新版MDR中多加了一項要求,是在報告中也需證明要操作欲上市醫材和操作對比品的人員族群(same kind of user) 是相同的。

  • 技術性 (technical)

在產品的技術性方面,MDR 規定在技術性項目中必須先選定“一個”已在歐盟上市的醫材來做比較,闡明欲上市的醫療器材和此對比品具有類似的(1)設計、(2)規格、(3)屬性 (如類似的能量強度、軟體演算法或生理化學反應…等)、(4)類似的操作方法和(5)類似的操作原理和關鍵的性能要求。欲上市產品也需在相同的使用條件下應用在人體上並且沒有任何顯著的療效和安全差異。

    另外MDR建議,在撰寫技術說明這一部分時,在產品規格、臨床相關性質和原材料的比較上應盡量以圖表方式呈現,如果新醫材有修改製程原材料(raw materials) 時,也應該提出證明指出修改後的材質對其預期使用結果沒有技術上或生物上的影響。MDR也強調,若是欲上市醫材和對比品是使用不同的治療途徑,則無法利用實質相等性方式上市。

  • 生物相容性 (biological)

在生物相容性的方向比較中欲上市的醫材須和對比品在接觸人體的組織或結構的醫材部位需使用相同的材質,這一類的報告也必須包含在風險評估(risk analysis) 中。在絕大多數的時候,若是無法取得已上市醫材的生物性資料來相互比較時,那麼這一部分的報告內容格式則需遵循ISO 10993的規範,表示在這份臨床評估報告中之生物安全性相關段落中需清楚寫出,包括所有受試者身體對此醫材的反應差異 (hosting effects)、人體接觸時間 (duration of contact),和可能會影響預期結果的因素探討 (factors influencing predictive values)

   MDR要求的臨床評估和實質相等性比較撰寫內容繁多且耗時,亞法貝德生技歡迎同業和醫材先進和我們討論,力求用最短的時間讓您完成臨床評估報告。

淺談美國臨床試驗註冊登錄

第一個要求試驗註冊的美國聯邦法律是1997年食品藥品管理局現代化法案(FDAMA)。FDAMA第113節要求美國國立衛生研究院NIH依據美國食品藥物管理局FDA監管的某些臨床試驗,建立公眾訊息資源。具體而言,FDAMA 113要求登記處,記載在聯邦或私人資助的試驗中新藥(IND)申請的臨床試驗相關訊息,以測試實驗藥物對患有嚴重或危及生命的疾病或病症的患者的有效性。登記處的訊息適用於大眾,包括患有嚴重或危及生命的疾病或病症的個人、公眾、醫療保健提供者和研究人員。自2000年2月29日,NIH 的國家醫學圖書館 (NLM) 發佈ClinicalTrials.gov 平台,除FDA 相關資源投入外,其中也囊括了NIH贊助的計畫。2004年,ClinicalTrials.gov被哈佛大學肯尼迪學院頒發著名的“奧斯卡”政府獎―美國政府創新獎。ClinicalTrials.gov是該獎項的五位獲獎者之一,獲得100,000美元的撥款以支持其運作。

“a successful model for the creation and maintenance of a system that processes and presents large amounts of specialized information to a wide range of users”

2006年世界衛生組織WHO制訂試驗註冊政策,要求每一個臨床試驗註冊資訊最少需要完成20項登錄(現已擴增為24項)。2007年,世衛組織啟動了國際臨床試驗註冊平台(ICTRP),其中ClinicalTrials.gov名列為WHO 所提供之登錄平台參考連結之一。依據美國US Public Law 110-85, Title VIII, Section 801,規定送審中或準備送審510k或PMA 產品之臨床試驗 (applicable device clinical trial),因未經取得510k上市前通知,或且未經上市前審查PMA核准 (unapproved),該試驗資料尚無法於產品上市前公開。WHO也建議註冊者如需要符合ICTRP要求,建議在其他世衛組織主要登記處完成該試驗註冊。

    若需要了解您的產品是否屬於FDA定義之applicable device,或是想探究臨床試驗登錄與後續510k或PMA送審查核關聯性,歡迎與亞法貝德生技聯繫!

回顧2018年FDA批准之智能型穿戴式裝置

2018年是FDA對醫材批准較為集中的一年,包括心腦血管、糖尿病、腦中風、骨折、心理健康等領域之醫材在這一年獲得了FDA許可,其中包括了下列三項AI 智能型穿戴式裝置,如Embrace癲癇發作檢測手錶、Study Watch心率檢測與記錄,及Apple Watch心率異常檢測。

  • Embrace癲癇發作檢測手錶

   2018年2月5日Empatica公司的可穿戴智能手錶Embrace獲得了FDA批准,該醫材利用機器學習等技術,透過皮膚來檢測以提醒護理人員有關患者之癲癇症發作,並且持續追蹤發病時間和頻率。在Embrace臨床試驗中,該研究共檢查來自各地區的135名確診的癲癇患者,在監測裝置上進行了持續監測患者的腦電圖,並測量多個指標,它使用皮膚電活動來監測與交感神經系統活動有關的生理變化,患者同時也佩戴了Embrace。經過長達272天的檢測,對患者記錄了6530小時的原始數據。期間患者總共有40次全身強直陣攣 (Tonic-clonic seizures) 的發作,隨後核對Embrace設備的數據後發現檢測準確率高達100%,讓癲癇的監測變得更精確和容易。除了癲癇的偵測之外,Embrace 也可追蹤睡眠和身體活動的感測。目前使用者反映,在語言方面尚以英語系統為主,此外手機與手錶系統需要以藍芽綁定,遠距離量測會對藍芽產生斷開,易達到無法有效監測的效果。

  • Study Watch:心率檢測與記錄

    Alphabet旗下醫療科技領域的子公司Verily宣布其智能手錶Study Watch的ECG心電圖功能(on-demand ECG feature)獲得了美國FDA 510(k)的認證許可。它可用於指示醫療專業人員儲存、記錄、傳輸和顯示單通道心電圖節律,讓已知或疑似心臟病的患者,以及具有健康意識的個人使用。Study Watch屬於「處方專用設備」,並不是一款面向消費者的智能手錶。它只有當醫生指定佩戴時,患者才會從醫師端獲取Study Watch用來監測心電。

  • Apple Watch:心率異常檢測

   蘋果公司宣布其Apple Watch Series 4的兩項新功能獲得了FDA的許可。其一為搭配Apple watch使用的心電圖EKG應用程式(Electrocardiography App, 簡稱ECG App) 的套件Kardia Band; 另一項則是能夠監測到使用者不規則心律,並告知其使用者的功能。使用者可以通過這款套件與APP配對,就能檢測異常心律和心房顫動(Atrial Fibrillation, AF),隨後該記錄也能發送給醫生。Apple Watch 已內置一個心率傳感器,它可以標記具有潛在風險的心臟狀況。ECG心電圖讀數功能只需用戶在佩戴Apple Watch Series 4時將手指觸摸錶帶上插槽感測器,三十秒內便可完成ECG讀數,顯示心臟跳動的波形。Apple Watch Series 4 藉由大規模的臨床前測試分別完成ECG與PPG測試。而FDA則核給Apple Watch Series 4,此醫材屬於OCT產品,適用於辨識分析顯示心電圖,但不為診斷功能。FDA同時也建議此醫材朝向幾個層面來努力減低可能引起的健康風險,如標示、軟體驗證、臨床前測試、人因性測試、臨床測試等等環節,Apple Watch Series 4未來仍需要在設法改善ECG訊號不佳、錯誤解釋或過度依賴此醫材、偽陰性導致未即時尋求治療、與偽陽性導致額外部必要的醫療處置的問題。

在醫療器材領域裡想做出突破,醫療數據的有效確切性是相當至關重要的部分;並且需要設備的保證才能讓產品更符合患者與用戶的需求。有別於一般簡易健康監測如日常的熱量消耗、心律、心電監測,若能再追蹤特定數據的產品以提高它的可靠度,以利醫師臨床使用以及患者的疾病管理,甚至增加體貼人性化的功能,在在都是這些可穿戴裝置亟待邁向醫療市場不可或缺的議題。

歡迎各界參與亞法貝德生技於2019/5/23 舉辦「歐美醫材法規與臨床驗證策略」研討會,會中將邀請講師針對上述軟體驗證、人因性測試、臨床測試等議題作解析!

醫材臨床試驗剖析―上肢復健用外骨骼機器人

近年來醫療用機器人產品,在醫療院所微創手術與醫療復健,有相當大的演進與變化。醫療院所微創手術使用者為專業訓練之醫師,而復健用外骨骼機器人之使用者通常為病人,復建醫療專業人員可根據病人當次體況,挑選適合使用之復健用外骨骼機器人,做參數設定與居家使用建議。若以身體復健部位作分類,復健用外骨骼機器人可簡單區分為上肢與下肢兩種。上肢復健用外骨骼機器人如音樂手套 (Music Glove),用來治療常規手部訓練。下肢復健用外骨骼機器人,多設計以讓行動不良患者下肢穿戴來改善行走能力,這些產品亦完成上市前之臨床試驗,證明該產品安全與效益。本文說明上肢復健用外骨骼機器人之產品功能,並剖析臨床試驗,提供研發者與醫療人員作參考。

Music Glove是一種手部治療設備,臨床證明它可在一個月內通過音樂治療和遊戲改善手部功能。Music Glove被FDA列為第一等級的醫療器材,在加州大學爾灣分校UCI醫院進行介入型臨床試驗,招募12名中度中風病人參與隨機指派之交叉試驗,透過Music Glove進行每週鍛煉3次,持續2週,每週最少1小時穿戴; 並與IsoTrainer(等距的抓握設備) 、常規手部鍛鍊計劃作比較。每位病人都須完成18個一小時的訓練。本試驗並採用評估者盲性評估每種訓練類型之前和之後的手部損傷以及一個月的隨訪,包括Box& Block(B&B)測試作為主要結果測量。其原理是經過多首難易不同之音樂,進行數百次治療性手部和手指練習。要使用該設備,只需將Music Glove放在手上,將其插入個人筆記型電腦或Flint平板電腦,然後按播放即可。當每個音符在屏幕出現跳耀時,手指跟隨並進行適當的捏動。大多數市售輔助手部裝置有助於訓練病人的手,但無法重新訓練病人的大腦。Music Glove是大腦在受傷後用於重新連接的過程,病人玩遊戲越多,其大腦控制手部肌肉活動就越佳。Music Glove 可以提供復健病人一項居家復健新的選擇,不但免除回院治療不便,同時也提升大腦與手部聯繫之治療。透過臨床試驗的數據,也驗證Music Glove在內在動機量表(IMI)表現,比其他兩種療法更具激勵性。

歡迎洽詢亞法貝德生技,可得到更直接的臨床試驗協助。


參考文獻

https://jneuroengrehab.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-0003-11-76

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22254815

台灣醫材商新契機! 中國大改革, 接受境外臨床試驗數據

中國官方於2017年10月公告之《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》 (以下簡稱: 《意見》) 針對醫藥品臨床試驗審評審批制度有諸多改革建議,主要方向以下列六項為主: 改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創新和仿製藥發展、加強藥品醫療器械全生命週期管理、提升技術支撐能力、加強組織實施。《意見》其內容所建議對應之措施多達36條,亞法貝德生技特別摘錄第六點「接受境外臨床試驗數據」,給台灣廠商先進做為參考。

“(六)接受境外臨床試驗數據。在境外多中心取得的臨床試驗數據,符合中國藥品醫療器械註冊相關要求的,可用於在中國申報註冊申請。對在中國首次申請上市的藥品醫療器械,註冊申請人應提供是否存在人種差異的臨床試驗數據。”

此要點對於台灣廠商相當重要,官方後續在隔年(2018年1月) 再發佈《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》,以下簡稱: 《指導原則》,詳情請見本官網於2018年8年31日所發表之 「中國醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則總覽」一文。《指導原則》中針對受試人群差異做出說明: 因各國種族差異,受試人群對臨床試驗數據可能產生影響的因素包括:

  • 內在因素:指基於人類遺傳學,包括人種、種族、年齡、性別等方面。
  • 外在因素:指基於社會環境、自然環境、文化的影響因素,包括飲食習慣、 宗教信仰、所暴露環境、吸煙、飲酒、疾病發生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會經濟情況、教育程度等方面。

此份《指導原則》呼應《意見》所要求註冊申請人應提供是否存在人種差異的臨床試驗數據。本公司建議因應作法如下:

  1. 最佳作法: 註冊申請人在臨床試驗規劃階段納入此部分收案資料,執行第一手資料進行分析比較說明。
  2. 次要做法: 註冊申請人在臨床試驗規劃未納入此部分收案資料,僅能透過第二手資料、參考文獻與結果收集,進行分析比較說明。

最能被廣泛接受是使用上述最佳作法,闡明送審產品是否存在人種差異,而若是醫材產品屬於基因檢測套組,次要作法的第二手資料(如指標或變數) 不足或不佳,無法忠實呈現境內境外人種差異與否,可能會被審查員證據認為不夠充分,該產品使用境外臨床試驗數據恐不易被中國接受。

歡迎與本公司討論臨床試驗規劃,加速產品上市的寶貴時程!


參考文獻

英國脫歐對醫藥品臨床試驗影響

       2017年3月29日英國遞交給歐盟脫歐聲明後,經脫歐公投後,《退出歐盟法案》生效,英國簽署脫歐協議 (withdraw agreement),將於2019年3月29日自動喪失歐盟會員國資格。英國脫歐之後將成為非歐盟之第三方國家 (third country),對於藥廠與學術研究者,想要在歐盟展開臨床試驗,都得慎思英國脫歐後之不確定性考量,與脫歐協議內容影響。首當其衝的法案為Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws,該法案對人體醫藥品臨床試驗GCP (good clinical practice) 作規範,將不適用於英國。

1.  喪失原有歐盟醫藥品供應商地位

    Article 13(1) of Directive 2001/20/EC 要求進口商輸入醫藥品,於歐盟之holder需有一名當地合格代表。該名具備歐盟合格代表人將負責確認並檢查,用於進口臨床試驗研究用醫藥品是否出廠符合GMP規範,每個生產批次都經過了必要的所有相關分析,測試或檢查,確認其品質。英國脫歐後,其原有歐盟具有輸入醫藥品之代表權責也將消失,這些法案將規範英國製造商,輸出醫藥品至歐盟時,需另找歐盟當地代理商與合格代表人。

2.  須符合歐盟臨床試驗贊助商或代表資格要求

       根據Article 19 of Directive 2001/20/EC,歐盟臨床試驗贊助商或是合法代表須在歐盟管轄下進行註冊。脫歐後,英國已註冊之贊助商若欲在歐盟27國進行臨床試驗,將會需要被驗證是否已在該歐盟 27國進行註冊。

3.  歐盟臨床試驗資訊庫送審登錄

       以往臨床試驗送審資料需登錄於歐盟臨床試驗資訊庫EudraCT,脫歐後關於臨床試驗計劃書相關資料(protocol-related information),於英國進行的臨床試驗不再遞交給 EudraCT,除了英國獨自進行的小兒科藥物研究計畫(Paediatric Investigation Plan,PIP) 外; 而有關臨床試驗結果 (result-related information),英國脫歐前已送審且完成之臨床計畫仍不受影響,結案結果仍需遞交到 EudraCT; 脫歐後,若是如PIP需要在非歐盟國家之研究,像是英國為單一國家研究,或是研究屬於多國研究 (英國與非歐盟國),則結果也需要遞交給EudraCT。

        對於台灣廠商欲布局歐洲版圖來說,在進軍歐盟將會有臨床試驗設定點的考量。英國原有臨床試驗點的優勢,恐會因為為脫歐後,而遭到其他歐盟會員國之替代。英商也須要面臨市場被切割與新的歐盟同業夥伴競合關係。對於醫藥產品居家使用者與專業使用者而言,若已習慣使用已上市之醫藥品,將會有段時間需要重新接觸認識其他替代或競爭產品; 若是尚未上市之醫藥品,也會因為脫歐影響廠商市場布局、臨床試驗點設定,與產品送審時程,對消費者與生產者而言,皆是一大新衝擊。


參考網址:  

EUROPEAN COMMISSION, 2018/9/6,  NOTICE TO  STAKEHOLDERS— WITHDRAWAL OF THE UNITED  KINGDOM AND EU RULES IN THE FIELD OF CLINICAL TRIALS  https://ec.europa.eu/info/sites/info/files/notice_to_stakeholders_brexit_clinical_trials_final.pdf

中國醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則總覽

今年1月中國CFDA發佈《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》(以下簡稱本原則)。為了滿足國家對醫療器械的臨床需要,同時促進醫療器械技術創新,根據《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》及中國醫療器械註冊管理相關要求而制定本原則。該原則內容主要為申請人通過醫療器械境外臨床試驗資料申報註冊以及中國CFDA監管部門對該類臨床試驗資料的審評提供技術指導,避免或減少重複臨床試驗,加快醫療器械在中國上市進程。

一、範圍

       適用於指導醫療器械(含體外診斷試劑)在中國申報註冊時,接受申請人採用境外臨床試驗數據作為臨床評價資料的工作。其中涉及的境外臨床試驗數據是指在境外臨床試驗機構中,對擬在中國申報註冊的醫療器械是否具備安全有效性而產生的研究數據。在藥物臨床試驗管理規範與ICH(International Conference on Harmonization)標準相差較大的國家或地區所完成的臨床試驗,或早年完成的臨床研究,應當有充分的依據證明其研究質量符合相關要求,必要時接受國家藥品監督管理局的核查。

二、接受境外臨床試驗數據的基本原則

(一)倫理原則

       境外臨床試驗應當遵循《赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。申請人同時需說明採用的臨床試驗開展所在國家或國際的倫理、法律、法規所制定的規範和標準。

(二)依法原則

       境外臨床試驗應當在有臨床試驗質量管理的國家開展,並且符合中國醫療器械(含體外診斷試劑臨床試驗監管要求,若臨床試驗所符合的臨床試驗質量管理文件與GCP有差異,應詳細說明差異內容,並充分證明差異內容不影響研究結果的真實性、科學性、可靠性及可追溯性,且能夠保障受試者權益。

(三)科學原則

       境外臨床試驗數據應真實、科學、可靠、可追溯,醫療器械在境外開展的臨床試驗研究可能與在中國註冊的產品在使用中存在差異,這個差異可能受到使用人的水平、當地的醫療認知水平和條件等等很多因素的影響,而這些影響都可能會影響到醫療器械臨床試驗結果的評估。故申請人需提供完整的試驗數據,不得篩選。同時申請人要確保在境外開展臨床試驗目的適當性、試驗設計科學合理、試驗結論清晰、受試者的權益得到保障等,使其他人員可能遭受的風險得以保護。

三、境外臨床試驗數據的提交情況及接受要求

       申請人提交的境外臨床試驗資料應至少包括:臨床試驗方案、倫理意見、臨床試驗報告。臨床試驗報告應包含對完整臨床試驗數據的分析及結論。依據申請人註冊申請中選擇的臨床評價路徑,境外臨床試驗數據可作為臨床試驗資料,亦可作為驗證資料證明與同品種器械的差異,同時不對產品的安全有效性產生不利影響。境外試驗數據符合中國註冊相關要求,數據科學、完整、充分,才予以接受。而申請人若採用中國境內及境外同期開展的多中心臨床試驗數據作為註冊申報資料,需闡明境內承擔的病例數之分配依據,以便於進一步審核是否符合中國註冊相關要求。

四、接受境外臨床試驗資料時的考慮因素及技術要求

(一)技術審評要求的差異

       境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家的技術審評要求,但不一定完全符合中國相關審評要求。若CFDA發佈特定醫療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求,該器械境外臨床試驗應考慮相關資訊,存在不一致時,應提供充分、合理的理由和依據。

(二)受試人群差異

      因各國種族差異,受試人群對臨床試驗數據可能產生影響的因素包括:

1.內在因素:指基於人類遺傳學,包括人種、種族、年齡、性別等方面。

2.外在因素:指基於社會環境、自然環境、文化的影響因素,包括飲食習 慣、宗教信仰、所暴露環境、吸煙、飲酒、疾病發生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會經濟情況、教育程度等方面。

(三)臨床試驗條件差異

       境外臨床試驗需考慮與中國試驗條件的差異及對試驗數據使用人群所產生的影響進行評估,包括醫療環境、醫療設施、研究者能力、診療理念或准則的差異等。例如醫療設施和研究者水平對試驗數據有極大影響,研究者對操作性要求較高的器械,其使用能力可能直接影響到試驗數據結果

       根據醫療器械發展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知,可對不具有實際臨床意義的臨床試驗數據不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生影響時,申請人應闡明降低或消除各項差異影響所採用的方法。雖然已知這些因素有可能存在並會對臨床試驗產生一定影響,但對各因素影響程度的判定還需結合申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。

總結

       以往境外醫療器械要想在中國上市,除了在本國進行臨床試驗以外,到中國必須要在再進行一次臨床試驗。因為中國審評中心始終認為臨床研究中存在著人種、地域和政策等等的差異,故很難接受境外臨床試驗的數據,從本次原則中我們可看出中國醫療器械審評中心及CFDA對醫療器械使用境外臨床試驗數據的可接受程度更提升,對於境外擁有先進產品的企業來說是一次重大的機會。反觀中國境內企業來說,接軌國際可能是機遇,也將會是更大的挑戰。

中國新版醫療器械GCP重大變革

       中國國家食品藥品監督管理局CFDA在2016年3月公佈了《新版醫療器械臨床試驗質量管理規範》(以下簡稱醫療器械GCP)。涵蓋醫療器械臨床試驗全過程,包括臨床試驗的方案設計、實施、監查、核查、檢查、以及數據的採集、記錄、分析總結和報告等。從保護受試者權益、規範醫療器械臨床試驗行為等兩個方向出發,明確了醫療器械臨床試驗申辦者、臨床試驗機構及研究者和監管部門等各方職責,彰顯出倫理委員會作用和受試者知情同意,增加了臨床監查角色,強調臨床試驗過程中的風險控制。早在2016年1月,CFDA就開展了醫療器械臨床數據監督檢查,日本富士瑞必歐株式會社的B型肝炎病毒核心相關抗原檢測試劑盒(HBcrAg 化學發光法)就因為研究總報告中標示急性B型肝炎樣本共入選40例,其中有15例被檢查出為非B型急性肝炎,描述的樣本病種與實際不符而不予註冊。中國嚴格把關之下,使醫療體系持續進步,新版GCP也在2016年6月正式施行,將會對醫療器械行業產生巨大的影響。

中國新版醫療器械GCP重大關注點:

第一章 總則

        說明新版醫療器械GCP不僅要求臨床試驗真實可靠,還要求其科學和可追溯。應當遵循依法原則、倫理原則和科學原則,適用範圍擴大到臨床試驗全過程,也是本次GCP改版的最大的變化,並在此基礎上對全過程的各個環節進行了詳細劃分,同時取消醫療器械臨床試驗分醫療器械臨床試用和醫療器械臨床驗證的要求。

第二章 臨床試驗前準備

       明確啟動臨床試驗必須具備的軟硬件條件,規定臨床試驗倫理審查、行政審批、屬地備案等要求。規定開展臨床試驗需要提供一年內的產品註冊檢驗合格報告,超過一年的註冊檢驗合格報告不可以使用,需要重新進行註冊檢驗。其中所有臨床試驗實施前都需要進行備案,對於列入臨床試驗審評的第三類醫療器械目錄,同時需獲得CFDA審批。

第三章 受試者權益保障

      強調申辦者不能對受試者、臨床試驗機構和研究者等產生不當影響或者誤導,也不可誇大其補償措施,使雙方資訊不對等。同時明確標示出倫理委員會準備的資料目錄,臨床試驗過程中,如修訂臨床試驗方案以及知情同意書等文件、請求偏離、恢復已暫停臨床試驗,應當在獲得倫理委員會的書面批准後才可繼續實施並完整公告,以告知受試者、臨床試驗機構與研究者。

第四章 臨床試驗方案

       提出對於未在國內外上市的新產品,安全性以及性能未經醫學證實的,臨床試驗設計時應當先進行小樣本可行性試驗來初步確定其安全性。這與藥品的二期和三期臨床試驗要求有類似之處。如果要進行小樣本可行性試驗,則小樣本試驗也需完全按照GCP的要求來做,確定最終的臨床樣本量,IRB批准後,再同意進入正式臨床。

第五章 倫理委員會職責

      明確標示倫理審查中應當包括對該臨床試驗科學性的審查。在賦予倫理委員會同意臨床試驗開展權利的同時,還賦予其可以暫停或終止臨床試驗的權力,確實保障受試者權益。並規定倫理委員會應當保留全部有關記錄至臨床試驗完成後至少10年。

第六章 申辦者職責

       對申辦者主要職責和提供的文件做出了具體規定,並新增規定監查員及核查員的選定、工作範圍和承擔的責任,同時需申辦者對臨床試驗的真實性和可靠以及試驗用醫療器械臨床試驗中的安全性負責。新版規定統一將原法規的「實施者」調整為「申辦者」,核查可以作為申辦者臨床試驗質量管理常規工作的一部分,也可以用於評估監查活動的有效性,或者針對嚴重的或者反復的臨床試驗方案偏離、涉嫌造假等情況開展核查。而申辦者決定暫停或者終止臨床試驗,應在5日內通知所有臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門,並書面說明理由。選擇監查員必須有相應的臨床醫學、藥學、生物醫學工程、統計學等相關專業背景,並經過必要的培訓,熟悉有關法規和本規範,至於監查員人數以及監查的次數取決於臨床試驗的複雜程度和參與試驗的臨床試驗機構數目,這些監查員的背景都要被記錄下來和留存相應證據。

第七章 臨床試驗機構和研究者職責

       本章標明對臨床試驗機構和研究者的職責要求。若臨床試驗中出現嚴重不良事件時,研究者應當立即對受試者採取適當的治療措施,同時書面報告所屬的臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門,並經其書面通知申辦者。臨床試驗管理部門應當在24小時內書面報告倫理委員會以及臨床試驗機構所在地。保護受試者的生命和健康,維護受試者的權利,同時試驗方案的設計和制定不再是由研究者和實施者共同設計,而是由申辦者負責。

第八章 記錄與報告

       研究者應當按照臨床試驗方案的設計要求,驗證或者確認試驗用醫療器械的安全性和有效性,並完成臨床試驗報告。完整且明確記錄試驗的主要內容,及規範性紀錄,同時需參考CFDA提供的模板,關於發佈《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表範本》的醫療器械臨床試驗報告範本。

第九章 試驗用醫療器械管理

       明確規範試驗用醫療器械的管理要求,包括標識、產品信息、試驗維護及交付等。申辦者應當參照CFDA有關醫療器械說明書和標籤管理的規定,對試驗用醫療器械作適當的標識,並標註「試驗用」。

第十章 基本文件管理

       對於基本文件需要按照要求進行保存資料至臨床試驗結束後10年,臨床試驗機構、研究者和申辦者也皆需建立基本文件保存制度,同樣必須參考CFDA提供的模板。文件按臨床試驗階段分為三部分:準備階段文件、進行階段文件和終止或者完成後文件。而申辦者應當保存臨床試驗資料至無該醫療器械使用時。

第十一章 附則

       本規範不適用於按照醫療器械管理的體外診斷試劑。同時新版規範自2016年6月1日起施行。

總結

       時代日新月異與醫療器械更加多元且發達之下,新版規範對臨床試驗前準備、受試者權益保障、臨床試驗方案、倫理委員會職責、申辦者職責、臨床試驗機構和研究者職責、記錄與報告、試驗用醫療器械管理、基本文件管理等進行更完整及更明確的標示。在臨床試驗風險把關之下,嚴格控管臨床試驗全過程的風險和臨床試驗的暫停和終止機制。並透過落實申辦者的主體責任,保證臨床試驗過程的安全性和可靠度,提供研究者與受試者雙方信任,同時提升臨床試驗之發展和醫療器械領域的進步。

備註:

監查員,申辦者選派的對醫療器械臨床試驗項目進行監查的人員。

核查員,受申辦者委託對醫療器械臨床試驗項目進行核查的人員。

檢查員,監管部門選派的對醫療器械臨床試驗項目進行檢查的人員。

附件:《新版醫療器械臨床試驗質量管理規範》

http://www.cdfda.gov.cn/zwgk/zcfg/ylqx/8842.html

大陸明年將啟用醫療器械電子申報系統

中國國家食品藥品監督管理局CFDA在今年五月發佈《醫療器械註冊申請電子提交技術指南》(試行版),旨在加快推進醫療器械審評審批信息化建設,提高醫療器械註冊申報效率,指導醫療器械註冊電子提交信息化系統建設。根據國際醫療器械監管機構論壇(International Medical Device Regulators Forum,IMDRF)註冊申報規範(Regulated Product Submission,RPS)工作組於2018年發佈新版註冊申報資料目錄即醫療器械電子文件結構(ToC),RPS目錄內容包括6個章節,分別為第1章地區性監管信息、第2章申報產品綜述自理、第3章非臨床研究資料、第4章臨床研究資料、第5章說明書標籤和宣傳材料、第6A章質量管理體系程序、第6B章產品的質量管理體系相關信息,為與國際先進醫療器械監管機制接軌,提高醫療器械在中國的註冊申報效率,通過信息化手段加快註冊審評審批速度。

本指南適用於註冊申請人/註冊人採用eRPS(electronic Regulated Product Submission)系統在線提交註冊申請、上傳電子格式註冊申報資料並進行電子註冊申請相關的事務管理。電子申報的範圍為註冊申請人/註冊人向國家食品藥品監督管理總局CFDA提交的各類醫療器械註冊申請事項,包括境內第三類和進口第二、三類醫療器械首次註冊申請、延續註冊申請、登記事項變更申請、許可事項變更申請以及第三類高風險醫療器械臨床試驗審批申請。

而電子申報系統對於用戶安全性有所要求,其中數字憑證(Certificate Authority,CA)證書是基於密碼技術生成的一種電子文件,由CA機構頒發,在申報時需一同提交。eRPS系統開始運行後,除提交電子版本註冊申報資料外,紙本版資料也要按規定提交,確保提交的電子版本註冊申報資料應與紙本版本完全一致。受理審查經網上提交資料的註冊申報用戶在30天內通過郵寄或現場提交的方式,將申請表、上傳PDF版申報資料的紙本版、註冊申請人/註冊人出具的電子版與紙本版一致性聲明等資料提交至總局。預審查程序的實質是在主審人和申請人/註冊人之間建立全面的溝通交流機會,補充資料預審查提交不能代替正式的補充資料,主審人對補充資料提出的預審查結果不代表對於補充資料的正式確認。

目錄可分為必須提交(R)、適用時提交(CR)和不需提交(NR)三種情形。R表示該項目錄為強制上傳目錄,若此類目錄或下級目錄下無PDF版資料則無法成功提交申請。CR表示該項目錄為適用情況下必須提交目錄,註冊申請人/註冊人根據註冊申報事項以及資料要求判斷是否適用並提供適用目錄。NR表示該項目錄下不需提交PDF文件。以下就第3章非臨床研究資料及第4章臨床研究資料進行探討。

非臨床研究資料中包括風險管理、安全有效性基本要求清單、標準列表、符合性聲明或認證皆為必須提交,其中安全有效性基本要求清單需符合《醫療器械安全有效基本要求清單》各項適用要求所採用的方法,以及證明其符合性的文件。而各項軟、硬體的醫療器械設備或裝置都有明文規定,動物試驗也被列為非臨床研究資料,在完整性與明確性的要求下,醫療器械或裝置需繳交完整報告與統計數據。相對非臨床研究資料,臨床研究資料顯得間單明瞭許多,僅需提交臨床評價報告、臨床試驗相關資料、IRB、完整報告、統計數據等。

中國醫療器械的註冊制度對於進口商來說,註冊流程要求提交註冊標準以及器材樣本供測試。第二類和第三類生產商依據要求應提交CE認證和上市前許可,證明原產地國家已經批准該器材,按照要求還需要提交支援其申請的臨床資料,以提供完整的佐證,減少審評審批時不必要的麻煩及時間。若紙本版相關資料及審評審批資料皆已向上呈交,CFDA會在申請受理之後90天之內決定產品是否可以註冊,電子申報系統試運行時間視情況而定,試運行階段需同時提交紙本申報資料和電子申報資料,且受理時間點、技術審評時間點、補正資料時間點以紙本資料或文書的送達並確認時間為準。醫療器材註冊證明的有效性持續時間為四到五年,而證明書的持有者應在到期之前六個月之內申請重新註冊。

中國為與國際先進醫療器械監管機制接軌,提高醫療器械在當地的註冊申報效率,eRPS系統的電子提交目錄完整規範新版醫療器械的註冊程序,可知目前中國對於醫療器械電子申報系統有嚴格規範,除了減少各地審查耗時費工的作業流程,更可有效杜絕官商勾結與私下打通關係的行為,增加醫院或民眾對於醫療器械設備的信心與支持,從此一改革制度中觀察出中國政府對於規範醫療器械的重視。

electronic Regulated Product Submission,eRPS系統操作流程圖

 

 

  • 補充資料:

中國有望明年首次啟用醫療器械電子申報系統(影片)
網址:http://www.cmde.org.cn/CL0004/7837.html