FDA核准首件生殖道黴漿菌檢測診斷試劑

生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium)的感染是造成10-35%男性非披衣菌-非淋菌性尿道炎(non-chlamydia non-gonococcal urethritis, NCNGU)的原因,在女性中則是與子宮頸炎與骨盆腔發炎有關,並且有研究指出生殖道黴漿菌可能會幫助HIV病毒的傳染。另一方面,時任美國FDA專員的Scott Gottlieb醫師表示:『泌尿道感染的病人在尚未釐清原因時通常先以抗生素治療,但所用的抗生素卻未必對於生殖道黴漿菌有效』。因此,能夠及時診斷出生殖道黴漿菌的感染對於醫師的正確用藥非常重要。然而,生殖道黴漿菌感染經常是沒有症狀的。在有症狀的案例中,女性可能的症狀包含了陰道分泌物增加、排尿困難、腹痛與性交疼痛; 男性可能的症狀則包含了尿道發炎、排尿困難與陰莖分泌物。儘管對於診斷生殖道黴漿菌感染的需求一直存在,在本文所介紹的新醫材(Aptima Mycoplasma genitalium assay)上市之前,並無商用且經過大量樣品驗證的檢測器材,此前診斷實驗室經常需要使用in-house的測試進行分析。

本檢測醫材是由Hologic Inc.提出,首件獲得FDA上市許可的生殖道黴漿菌檢測產品,FDA將其風險分類為第二級醫療器材,並建立特殊管制以確保檢測醫材的安全性與有效性。

本檢測醫材透過核酸放大技術(nucleic acid amplification test, NAAT)來偵測生殖道黴漿菌的rRNA中高度保留的片段。在臨床前試驗中測試了兩種女性患者的檢體,其中陰道抹片對於兩株生殖道黴漿菌品系的偵測下限濃度(Limit of Detection, LoD) (品系1:0.04 GE/ml;品系2:0.10 GE/ml)均不高於尿液的LoD (品系1:0.04 GE/ml;品系2:0.12 GE/ml),顯示出陰道抹片可能是較佳的檢體類型。另外除了肺炎黴漿菌(mycoplasma pneumoniae)以外,其他微生物均不會對檢測造成干擾。

在臨床試驗部分,本檢測醫材採前瞻性、多中心研究,並從3300位受試者(1737位女性與1563位男性)採集了11,774份有效檢體,男性檢體包含臨床醫師採集尿道抹片,與自行採集陰莖肉質抹片和初段尿液; 女性檢體包含自行採集初段尿液和陰道抹片,臨床醫師採集陰道抹片與子宮頸抹片。與參照方法的結果對比,臨床醫師採集的陰道抹片成功辨識率可達92%,而自行採集的陰道抹片成功辨識率為98.9%,子宮頸抹片的成功辨識率較差(81.5%),而尿液則是有最低的辨識率(77.8%)。在男性檢體部分,使用尿道抹片的成功辨識率最佳(98.2%),尿液其次(90.9%),而陰莖肉質抹片的辨識率最低(88.4%)。基於以上結果,本醫材建議女性檢體優先使用陰道抹片,但若無法取得陰道抹片時也同樣可以使用尿液,或者由醫護人員採集之子宮頸抹片進行檢測。

本醫材於2019/1/23獲得FDA上市許可,並且是首件分類為QEP 分類醫材(偵測非病毒微生物造成之性傳染病之核苷酸偵測系統)。同年則另有其他四項同屬於QEP分類醫材取得上市許可,分別檢測披衣菌(chlamydia trachomatis, CT)感染、淋球菌(neisseria gonorrhoeae, NG)感染或是陰道毛滴蟲(Trichomonas Vaginalis, TV)感染。

參考資料:

  1. Association between Mycoplasma genitalium infection and HIV acquisition among female sex workers in Uganda: evidence from a nested case–control study
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215342/
  2. FDA permits marketing of first test to aid in the diagnosis of a sexually-transmitted infection known as Mycoplasma genitalium
  3. 2016 European guideline on Mycoplasma genitalium infections https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdv.13849
  4. Aptima Mycoplasma genitalium Assay: Classification Order http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf18/DEN180047.pdf
  5. Aptima Mycoplasma genitalium Assay: Decision Summary http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN180047.pdf
  6. FDA Product Classification: QEP https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm?ID=QEP

結直腸內視鏡之息肉檢測試驗剖析

鋸齒狀息肉症 (serrated polyposis syndrome,SPS)是最常見的結直腸息肉症候群,其特徵是在整個結腸出現大量的鋸齒息肉病變 (serrated lesions, SLs)。鋸齒病變可分別歸類為有或沒有發育不良之無蒂鋸齒狀息肉(sessile serrated polyps, SSPs)、增生性息肉 (hyperplastic polyps, HPs) 和傳統鋸齒狀腺瘤。本文簡介全色內視鏡檢查作結直腸息肉檢測之臨床試驗 (NCT03476434) 。

   本試驗在西班牙進行,包含七個試驗點,完整招募86位SPS患者,分為43位對照組HD-WLE與43位對照組HD-CE,每位受試者第一次均接受HD 高畫質內視鏡觀測結直腸,包含下列醫療器材型號:

(1)   Olympus 180/190 series 結合 EVIS EXERA II-III processors; 或

(2)   Pentax EC 390 LI scope結合a Pentax processor; 或

(3)   Fujifilm Medical Systems 590 WL and 580 ZW endoscopes結合Fujinon    4400/4450 processors

第一次觀測後,所有受試者均接受結直腸息肉清除手術。對照組HD-WLE為術後接受高解析度白光內視鏡觀測,實驗組HD-CE為術後接受全色內窺鏡檢查(high-definition carmine panchromoendoscopy,HD-CE),在此過程中,使用0.4%靛藍胭脂紅染色劑分段噴塗內腔,該染色劑是通過專門設計的染料噴塗導管(Olympus PW-5V1)或通過附帶通道以50毫升裝有靛藍胭脂紅和空氣的注射器輸送。透過染料停留在粘膜表面幾秒鐘後,吸出過多的靛藍胭脂紅污漬,然後仔細檢查粘膜。

本試驗兩組在第一次均接受HD,檢測時間無統計上顯著差異(12.03 ± 4.06  分vs. 12.79 ± 3.16分); 術後對照組HD-WLE花費10.23 ± 3.83 分鐘,實驗組HD-CE 花費14.31 ± 4.51分鐘,兩組檢測時間明顯具有統計上差異 (P<0.0001)。

良性息肉將被排除在下列病理息肉分析之外:第一次檢查為123個(HD-WLE組為38個,HD-CE組為85個),第二次檢查為84個(HD-WLE組為15個[28.3%],HD-CE為69個[44.8%])。第一次HD檢查兩組共有息肉檢出774個, HD-WLE對照組檢測到362個息肉: 術前檢測有282個,術後檢測有80個; HD-CE實驗組檢測到412個: 術前檢測有251個,術後檢測有161個。

  術後檢測新發現的息肉整體比率為 0.31,HD-CE實驗組中新發現的息肉檢測率高於HD-WLE對照組:0.39 vs 0.22(P <0.001)。與對照組相比,HD-CE實驗組對於鋸齒息肉病變的檢測率更高,特別是鋸齒狀息肉病變位於乙狀結腸之近端,以及鋸齒狀息肉大於5毫米。兩組在腺瘤與無蒂鋸齒狀息肉檢測,則尚未達到統計上顯著差異。

   透過多元邏吉斯迴歸分析兩組檢出新發現的息肉比率,透過調整干擾因子,包含息肉大小(<10 mm vs. ≧10mm)、息肉型態(扁平 vs. 無蒂)、位置(乙狀結腸近端vs. 遠端)、SPS criteria (I or I+III vs. III),最後發現HD-CE實驗組明顯比對照組HD-WLE能發現多一倍的新生息肉勝算比 2.49 (1.79–3.47)。全色內窺鏡檢查除能看到更多的新生鋸齒息肉,特別是更小的鋸齒息肉病變,不過這些發現的臨床意義可能會受到挑戰,因為更小的鋸齒息肉病變在大腸癌發生中的作用尚不確定,未來對術後小息肉增生的監測跟蹤照護仍需更多討論。

參考資料:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22318063?dopt=Abstract

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(18)31151-0/pdf

FDA與NIH監管臨床試驗結果出現大漏洞

申請過臨床試驗的贊助者都應知道,在美國國家衛生研究院NIH 建構的Clinicaltrials.gov 網站登錄註冊以便開展臨床試驗是必要的,台灣有些IRB委員會要求招募第一例受試者FIH (First in Human),也需要在該網站註冊。最近權威期刊Science報導指出,20年來,美國政府一直督促進行臨床試驗的公司、大學和其他機構將其結果記錄在聯邦數據庫中,以便醫生和患者可以查看新療法是否安全有效。即使在2007年法律強制規定已於資料庫登錄註冊的試驗申請者須自行上網公告試驗結果之後,很少有試驗申請者一直遵循此規定。

2017年,NIH 與FDA頒布了期待已久的“Final rule”,以闡明法律對未披露試驗結果的期望和處罰。該規則於2年前,即2018年1月18日全面生效,為試驗申請者提供了充足的時間來遵守該規則。根據規定,FDA可在必要時可對違規行為處以每日10,000美元的罰款,經通貨膨脹因素調整後,該數字最近升至12,000美元以上。試驗申請者仍然不理會這項要求,而聯邦官員幾乎沒有採取任何行動來執行法律。Science期刊調查顯示,產業界申請者所發起試驗完成結果登錄比率,明顯較學術界所揭露的試驗結果,要多上許多。當然有些試驗申請者,因為試驗初次註冊的主要指標或資訊過於粗劣,導致無發通過NIH審核,也未能在試驗資料庫完成試驗註冊,有些甚至要到七次註冊才能通過審核,延宕了註冊時間。上述延宕註冊的申請案,包含未能完整考量試驗品質設立試驗指標的研究用試驗申請者,以及有心逃避規定以避開揭露資料的產業界試驗申請者。

英國牛津大學實證醫學研究實驗室(Evidence-Based Medicine DataLab) 為此嘲諷FDA,並戲謔性的建立了一個網站(http://fdaaa.trialstracker.net/),網站上將資料庫中每個逾期未揭露試驗資訊的試驗數,逐一計算延宕或預期天數,以及相關罰金,”FDAAA 2007 is a law that requires certain clinical trials to report results. After a long wait, it effectively came into force for all trials due after January 2018. The FDA are not publicly tracking compliance. So we are, here.” 此外,該網站也深具大數據資料庫整合運算能力,算已繳交報告與應繳報告數,並列出繳交比率,以及FDA應收的天價罰金。最後再以紅色欄位特別標註FDA累積已收罰金為零。

去年12月耶魯大學法學院的媒體針對NIH和FDA的負責人提起訴訟,要求他們解釋和實施FDA修正案中的試驗報告規定。2007年法案(FDAAA 2007)。該訴訟是代表記者和紐約大學教授Charles Seife以及公共利益科學中心主席Peter Lurie博士提出的。

面對大眾有知曉的試驗資訊的權利,聯邦規定與天價罰金,知名期刊Science、英國牛津大學、美國新聞與學術界等多方輿論壓力,FDA與NIH遲早會需要重新調整其監管能力。

參考資料:

https://www.sciencemag.org/news/2020/01/fda-and-nih-let-clinical-trial-sponsors-keep-results-secret-and-break-law

http://fdaaa.trialstracker.net/

茲卡病毒診斷測試―ZIKV Detect 2.0 IgM Capture ELISA

2019年5月FDA批准了總部位於華盛頓州西雅圖的InBios International公司的ZIKV Direct 2.0 IgM Capture ELISA (以下簡稱ZIKV Direct 2.0),這是第一個在美國上市的茲卡病毒診斷測試(DEV180069)。

ZIKV Direct 2.0用於定性檢測人血清中的茲卡病毒IgM抗體,用於推定臨床實驗室診斷茲卡病毒感染。該測定法僅適用於臨床症狀和病徵與茲卡病毒感染和/或CDC茲卡病毒流行病學標準一致的患者,(如旅行時在茲卡病毒傳播活躍的居住地區),或可能其他流病需要針對茲卡病毒進行測試的標準。分析結果用於推定檢測茲卡病毒的IgM抗體,且必須遵循最新的CDC指南診斷茲卡病毒感染,以確認陽性結果。

該研究在流行地區(假定陽性和假定陰性樣品)和非流行地區(假定陰性樣品)收集測試樣品。在609名受試者中,有31名在確認茲卡病毒感染後提供了連續抽血檢體,這些陽性受試者於感染發病後0-84天進行血清收集,最多五次。來自茲卡流行地區的另外50名受試者提供了成對的急性或恢復期抽血樣本。從609個受試者中總共收集了807個樣本,所有樣品均被運送到InBio International進行等分和隨機化,然後分送到美國的三個地點,以使用ZIKV Detect 2.0進行測試。將ZIKV Detect 2.0的測試結果與包含經過驗證的Zika RT-PCR和CDC Zika MAC ELISA的複合參考方法進行了比較,因尚無黃金標準,該測試列出陽性百分比一致性(PPA)與陰性百分比一致性(NPA)值作為結果。

透過流行地區收集之353份檢體,ZIKV Detect 2.0達到PPA為89.4%(84/94)與NPA為99.2%(257/259); ZIKV Detect 2.0在非流行地區有256份檢體,達到PPA為81.3% (13/16)與NPA為95.8% (230/240)。該研究也列出ZIKV Detect 2.0在抽血時間為感染發病後 0-84天內七種時間區域的PPA與NPA結果,當在7天之後收集樣本,PPA值可達到九成以上,NPA值可達九成七; 而在0-2天採檢樣本,PPA僅有3.8% (2/52),3-6天採檢樣本PPA僅有41.2% (14/34)。

FDA平台另提供ZIKV Detect 2.0檢測樣本作效能驗證,包含茲卡、登革熱、西尼羅病毒等病媒蚊感染人體疾病之血液樣本,其中有24份為茲卡陽性樣本,12份為茲卡陰性樣本。ZIKV Detect 2.0可完全與FDA平台提供樣本分類一致。而干擾測試中,登革熱10份有6份被判為茲卡陰性,4份被判為其他黃病毒屬陽性; 西尼羅病毒10份有1份被判為茲卡陽性,1份被判為茲卡陰性,8份被判為其他黃病毒屬陽性。

ZIKV Detect 2.0反映多數免疫抗體檢測試劑效能現狀,在患者感染發病七天後之已能達到良好效能,而感染兩天內之檢測瓶頸仍有待突破。對體外診斷試劑廠商而言,開發單一快速檢測試劑迅速上市獲利是最佳目標捷徑,但實務上,面對多重同屬疾病檢測,仍有一段漫漫長路要走。

淺談FDA 批准的玻尿酸真皮填充注射劑

FDA批准皮膚填充注射劑上市,主要基於皮膚填充注射劑提供之臨床研究收集的數據,本文將針對玻尿酸真皮填充注射劑,討論該醫材注射到面部組織的安全與療效之臨床試驗。

大多數真皮填充注射劑僅具有暫時性作用,因為它們所包含的物質會隨著時間的推移被人體吸收,此外,僅有一種未被人體吸收的材料製成的產品被FDA批准。某些真皮填充注射劑屬於含藥醫材,還含有止痛成分用藥―利多卡因 (lidocaine),旨在減輕與注射有關的疼痛或不適。

本文以Juvéderm玻尿酸真皮填充注射劑為例® (PMA Code: P050047)。玻尿酸是一種透明的天然多醣類膠狀物質,並大量存在於人體的結締組織及真皮層中。其作用機理為通過注射來補充真皮層內的玻尿酸含量,迅速增強真皮層的吸水性與保水性,並使得彈力纖維及膠原蛋白處在充滿水分的環境中,因而達到填充褶皺,撫平皺紋的效果。在一項多中心、雙盲、隨機對照研究中顯示(NCT00653861),72位18歲以上受試者接受玻尿酸真皮填充注射劑對鼻唇溝(即法令紋)矯正的隨機指派治療,分為利多卡因含藥注射組36位與未含藥組36位,研究人員確定了合適的製劑以及注射量,但對哪個注射器包含lidocaine 不知情。

此臨床試驗之主要指標為在左右兩個鼻唇溝中接受治療後30分鐘內,受試者使用11點量表對主要指標為注射疼痛進行評分;次要指標為使用5點量表對左右側主射點的比較疼痛,及治療前和治療後2週,研究者對鼻唇溝的嚴重程度進行了評估。

    注射疼痛量表的平均分數差異為3.4分(P <0.0001),並且93%的受試者發現含藥組的疼痛程度低於未含藥組。兩種產品在鼻唇溝嚴重程度的改善均相當。含藥組的常見治療部位反應,包括腫脹、緊緻、腫塊/腫塊、瘀傷、疼痛、壓痛、發紅、變色、瘙癢、刺痛/灼痛和麻木的頻率明顯低於未含藥組,而其他未預期之治療部位反應均未顯示統計學上的顯著差異。該研究顯示含利多卡因藥之玻尿酸真皮填充注射劑可有效減輕臉部皺紋矯正過程中的疼痛,同時保持與不含藥的填充劑相似的安全性和有效性。

    臨床試驗涉及層面廣泛,如您有上述試驗的疑問,歡迎與亞法貝德生技詢問洽談。

參考資料: https://www.fda.gov/medical-devices/cosmetic-devices/dermal-fillers-approved-center-devices-and-radiological-health#unapproved

乳房病變分類AI軟體―Koios DS Breast 2.0

美國超音波診斷軟體開發商Koios Medical,於2019年7月獲得510(k)許可(K190442),該醫材軟體Koios DS Breast 2.0旨在幫助醫師分析乳房超音波圖像,並產生惡性腫瘤判斷預測機率與分類,期望與BI-RADS乳房超音波分類一致,讓醫師能提高診斷準確性。該軟體使用多種演算法來輔助疾病的早期檢測,同時減少良性組織檢體的誤檢率。

臨床表現研究

Koios DS Breast 2.0對乳房病灶形狀(橢圓、圓形、不規則)和方向(與皮膚平行、非平行)進行判別,其分類輸出分為四個類別(良性、可能良性、可疑的、疑似惡性)。在臨床表現研究中,包含15位在診斷醫學與婦科具有不同學經歷與訓練的醫師擔任評估者,每人分別以單一乳房超音波(USE),另以Koios DS Breast 2.0結合乳房超音波做評估(USE+DS),隨機分析了900例病例的乳房影像,兩筆資料間隔了一個月的清洗期。不同評估者判讀結果之外部變異來看,以單一乳房超音波做評估,評估者間之相關程度(Kendall tau-B)達到0.54 (95% CI: 0.53, 0.55); 以Koios DS Breast 2.0結合乳房超音波做評估,評估者對成對資料評估之相關程度可達到0.67 (95% CI: 0.66, 0.69)。另以評估者在不同評估工具下評估之內部變異,評估者在兩個評估工具有不一致的結果比率分別達到(USE )13.6%與(USE+DS)10.8%,驗證USE+DS可顯著減少評估者內部變異 (p-value=0.042)。

非臨床表現研究中,以惡性腫瘤風險分類與BI-RADS分類分別驗證。

惡性腫瘤風險分類

本醫材軟體透過900位病患兩筆乳房影像分析,包含輻射狀(radial)與非輻射狀(anti-radial)掃描影像,另以病理切片學結果與未做切片者之一年後追蹤結果作為惡性腫瘤風險分類試行驗證黃金標準。報告顯示收方操作特徵曲線面積(AUC)可達88.2%。

BI-RADS分類

此部分試行測試是為了確定與醫師在形狀與方向判讀之一致性程度。由三名MQSA認證的放射科醫師作為比對端,醫師皆具備超過20年的經驗,且每年至少閱讀三千張乳房影像。病灶形狀包含橢圓形、圓形、與不規則形,和方向則有長軸平行於皮膚,及非平行於皮膚的分類,一共測試1300片乳房影像。在第一個測試中,病灶形狀確診為1204例,方向確診為1227例。Koios DS Breast 2.0 可達到85% 以上的總體精確度,皆在放射科醫師表現的95% 信賴區間內,在統計上具有實質相等性。在第二個測試中,評估者之間在形狀分類一致度為Kappa值0.769 (95% CI: 0.711, 0.826),方向分類一致為Kappa值0.728 (95% CI: 0.655, 0.801)。本醫材軟體與評估者在形狀分類一致為Kappa值0.738,方向分類一致為Kappa值0.744。Koios DS Breast 2.0與評估者所呈現分類一致程度,與上述專業醫師評估者在形狀與方向分類一致程度,並無統計上顯著差異。

乳房病變單靠乳房自我檢查、理學檢查,深度病灶篩檢不易,而乳房X光與超音波亦有其優缺點,乳房病變分類AI軟體在此部分可大幅縮減誤判率。癌病分類驗證項目與臨床試驗設計方式較為繁複,建議須與醫學影像科醫師與臨床專家多方討論,才能達到完備的驗證規劃與試驗結果。

影像醫學電子輔助分類AI―Zebra公司的HealthPNX軟體

Zebra Medical Vision是一家以色列公司,將深度學習技術應用於放射學領域,該公司積累了龐大的醫學圖像訓練集以及分類技術,該分類技術將使計算機能夠以比人類更好的準確性來預測多種疾病。Zebra Medical Vision被《Sector》雜誌評選為2018年全球最具創新力公司之一,名列以色列公司之第七名。Zebra正在尋找可將其技術應用於幫助檢測乳腺癌和肺癌的方法。本期電子報以今年5月FDA 510k獲證之HealthPNX產品作深度探討。

     HealthPNX軟體將自動分析PA / AP胸部X光片,並警告PACS /工作站已發現可疑氣胸。PA 指的是由病人背面拍攝胸部X光片,而AP 為躺床病人直接由胸部正面拍攝。依21 CFR 892.2080規範,FDA將HealthPNX產品判定屬於風險第二等級,而Product Code為QFM,為Radiological Computer Aided Triage and Notification Software。該產品並非關注圖像的特定部分或異常部位,因此其結果非獨立用於臨床決策,而是提供醫師在閱片順序中提早關注於疑似氣胸案例。

     真實的數據驗證由三名美國認證放射科醫師在有無HealthPNX軟體的情況下分別進行評估。三位評估者使用HealthPNX軟體,資料集包含美國醫院與以色列醫院共588份X光片,其中146件為氣胸,442件為正常片,除了以HealthPNX優先排序的工作清單實際閱讀這些影像資料,三位評估者並另以未使用HealthPNX軟體閱讀影像資料 (FIFO先進先出序列),兩種閱片試驗中間將有清洗期以消除評估者記憶。

     HealthPNX 分類表現ROC曲線下的面積(AUC) 98.3% (95% CI:[97.40%, 99.02%]),此與指定比對品cmTriage (K183285) 有實質相等性,並且符合QFM產品代碼所需的性能目標。此外,HealthPNX設備和真實值之間的總體

一致率為93.03% (95% CI:[90.66%,94.95%])。 敏感度與特異度可達93.15% 以及92.99%。與標準護理所需的68.98分鐘相比,HealthPNX更能減少了分診時間(平均時間8.05分鐘(95% CI:[5.93, 10.16]分鐘)。另外HealthPNX 與其宣稱之比對品醫材cmTriage (K183285),兩者在通知評估者所需的時間平均為22.1秒 vs. 3.35分鐘,也驗證了時間表現之相等性。     HealthPNX面對大量病例影像讀片,展現極為出色的優先排序建議。面對雨後春筍日見興盛的AI軟體,日後的影像醫學體系將面臨軟體選擇與採購難題,若愈能解決越多的急性重症適應症,將愈能在影像醫學科插旗立足。

歐盟對醫材實質相等性比較之臨床評估要求

隨著歐盟全新改版的MDR即將啟動,未來許多醫材產品在上市前皆會被要求進行臨床試驗,因此對要利用 ”對等性/實質等同” (Equivalence)方式上市的醫療器材相對上會減少,尤其是高風險的醫療器材。另一方面,歐盟對於要利用實質相等性方式上市的醫材其限制和撰寫方向也會嚴格許多,本篇文章會就要如何實際撰寫實質相等性比較來做說明介紹。

   在適用MDR的實質相等性比較中,歐盟期望所有產品在實質相等性報告內皆分為三個方向來討論: 1.臨床應用方面(clinical); 2.技術性方面(technical); 3.生物相容性方面(biological),以下將分開說明。

  • 臨床應用 (clinical)

在報告中關於臨床上應用方面,需指出欲上市之醫療器材其在使用時(1) 臨床條件(clinical condition) 須和被比較的已上市醫療器材完全相同,並且擁有相同的(2)使用目的和(3)類似的使用族群,應用在(4)人體的部位也應是完全相同的。在和對比品比較上,其使用後的臨床表現和安全性也沒有可預期的差異。最後在新版MDR中多加了一項要求,是在報告中也需證明要操作欲上市醫材和操作對比品的人員族群(same kind of user) 是相同的。

  • 技術性 (technical)

在產品的技術性方面,MDR 規定在技術性項目中必須先選定“一個”已在歐盟上市的醫材來做比較,闡明欲上市的醫療器材和此對比品具有類似的(1)設計、(2)規格、(3)屬性 (如類似的能量強度、軟體演算法或生理化學反應…等)、(4)類似的操作方法和(5)類似的操作原理和關鍵的性能要求。欲上市產品也需在相同的使用條件下應用在人體上並且沒有任何顯著的療效和安全差異。

    另外MDR建議,在撰寫技術說明這一部分時,在產品規格、臨床相關性質和原材料的比較上應盡量以圖表方式呈現,如果新醫材有修改製程原材料(raw materials) 時,也應該提出證明指出修改後的材質對其預期使用結果沒有技術上或生物上的影響。MDR也強調,若是欲上市醫材和對比品是使用不同的治療途徑,則無法利用實質相等性方式上市。

  • 生物相容性 (biological)

在生物相容性的方向比較中欲上市的醫材須和對比品在接觸人體的組織或結構的醫材部位需使用相同的材質,這一類的報告也必須包含在風險評估(risk analysis) 中。在絕大多數的時候,若是無法取得已上市醫材的生物性資料來相互比較時,那麼這一部分的報告內容格式則需遵循ISO 10993的規範,表示在這份臨床評估報告中之生物安全性相關段落中需清楚寫出,包括所有受試者身體對此醫材的反應差異 (hosting effects)、人體接觸時間 (duration of contact),和可能會影響預期結果的因素探討 (factors influencing predictive values)

   MDR要求的臨床評估和實質相等性比較撰寫內容繁多且耗時,亞法貝德生技歡迎同業和醫材先進和我們討論,力求用最短的時間讓您完成臨床評估報告。

淺談美國臨床試驗註冊登錄

第一個要求試驗註冊的美國聯邦法律是1997年食品藥品管理局現代化法案(FDAMA)。FDAMA第113節要求美國國立衛生研究院NIH依據美國食品藥物管理局FDA監管的某些臨床試驗,建立公眾訊息資源。具體而言,FDAMA 113要求登記處,記載在聯邦或私人資助的試驗中新藥(IND)申請的臨床試驗相關訊息,以測試實驗藥物對患有嚴重或危及生命的疾病或病症的患者的有效性。登記處的訊息適用於大眾,包括患有嚴重或危及生命的疾病或病症的個人、公眾、醫療保健提供者和研究人員。自2000年2月29日,NIH 的國家醫學圖書館 (NLM) 發佈ClinicalTrials.gov 平台,除FDA 相關資源投入外,其中也囊括了NIH贊助的計畫。2004年,ClinicalTrials.gov被哈佛大學肯尼迪學院頒發著名的“奧斯卡”政府獎―美國政府創新獎。ClinicalTrials.gov是該獎項的五位獲獎者之一,獲得100,000美元的撥款以支持其運作。

“a successful model for the creation and maintenance of a system that processes and presents large amounts of specialized information to a wide range of users”

2006年世界衛生組織WHO制訂試驗註冊政策,要求每一個臨床試驗註冊資訊最少需要完成20項登錄(現已擴增為24項)。2007年,世衛組織啟動了國際臨床試驗註冊平台(ICTRP),其中ClinicalTrials.gov名列為WHO 所提供之登錄平台參考連結之一。依據美國US Public Law 110-85, Title VIII, Section 801,規定送審中或準備送審510k或PMA 產品之臨床試驗 (applicable device clinical trial),因未經取得510k上市前通知,或且未經上市前審查PMA核准 (unapproved),該試驗資料尚無法於產品上市前公開。WHO也建議註冊者如需要符合ICTRP要求,建議在其他世衛組織主要登記處完成該試驗註冊。

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回顧2018年FDA批准之智能型穿戴式裝置

2018年是FDA對醫材批准較為集中的一年,包括心腦血管、糖尿病、腦中風、骨折、心理健康等領域之醫材在這一年獲得了FDA許可,其中包括了下列三項AI 智能型穿戴式裝置,如Embrace癲癇發作檢測手錶、Study Watch心率檢測與記錄,及Apple Watch心率異常檢測。

  • Embrace癲癇發作檢測手錶

   2018年2月5日Empatica公司的可穿戴智能手錶Embrace獲得了FDA批准,該醫材利用機器學習等技術,透過皮膚來檢測以提醒護理人員有關患者之癲癇症發作,並且持續追蹤發病時間和頻率。在Embrace臨床試驗中,該研究共檢查來自各地區的135名確診的癲癇患者,在監測裝置上進行了持續監測患者的腦電圖,並測量多個指標,它使用皮膚電活動來監測與交感神經系統活動有關的生理變化,患者同時也佩戴了Embrace。經過長達272天的檢測,對患者記錄了6530小時的原始數據。期間患者總共有40次全身強直陣攣 (Tonic-clonic seizures) 的發作,隨後核對Embrace設備的數據後發現檢測準確率高達100%,讓癲癇的監測變得更精確和容易。除了癲癇的偵測之外,Embrace 也可追蹤睡眠和身體活動的感測。目前使用者反映,在語言方面尚以英語系統為主,此外手機與手錶系統需要以藍芽綁定,遠距離量測會對藍芽產生斷開,易達到無法有效監測的效果。

  • Study Watch:心率檢測與記錄

    Alphabet旗下醫療科技領域的子公司Verily宣布其智能手錶Study Watch的ECG心電圖功能(on-demand ECG feature)獲得了美國FDA 510(k)的認證許可。它可用於指示醫療專業人員儲存、記錄、傳輸和顯示單通道心電圖節律,讓已知或疑似心臟病的患者,以及具有健康意識的個人使用。Study Watch屬於「處方專用設備」,並不是一款面向消費者的智能手錶。它只有當醫生指定佩戴時,患者才會從醫師端獲取Study Watch用來監測心電。

  • Apple Watch:心率異常檢測

   蘋果公司宣布其Apple Watch Series 4的兩項新功能獲得了FDA的許可。其一為搭配Apple watch使用的心電圖EKG應用程式(Electrocardiography App, 簡稱ECG App) 的套件Kardia Band; 另一項則是能夠監測到使用者不規則心律,並告知其使用者的功能。使用者可以通過這款套件與APP配對,就能檢測異常心律和心房顫動(Atrial Fibrillation, AF),隨後該記錄也能發送給醫生。Apple Watch 已內置一個心率傳感器,它可以標記具有潛在風險的心臟狀況。ECG心電圖讀數功能只需用戶在佩戴Apple Watch Series 4時將手指觸摸錶帶上插槽感測器,三十秒內便可完成ECG讀數,顯示心臟跳動的波形。Apple Watch Series 4 藉由大規模的臨床前測試分別完成ECG與PPG測試。而FDA則核給Apple Watch Series 4,此醫材屬於OCT產品,適用於辨識分析顯示心電圖,但不為診斷功能。FDA同時也建議此醫材朝向幾個層面來努力減低可能引起的健康風險,如標示、軟體驗證、臨床前測試、人因性測試、臨床測試等等環節,Apple Watch Series 4未來仍需要在設法改善ECG訊號不佳、錯誤解釋或過度依賴此醫材、偽陰性導致未即時尋求治療、與偽陽性導致額外部必要的醫療處置的問題。

在醫療器材領域裡想做出突破,醫療數據的有效確切性是相當至關重要的部分;並且需要設備的保證才能讓產品更符合患者與用戶的需求。有別於一般簡易健康監測如日常的熱量消耗、心律、心電監測,若能再追蹤特定數據的產品以提高它的可靠度,以利醫師臨床使用以及患者的疾病管理,甚至增加體貼人性化的功能,在在都是這些可穿戴裝置亟待邁向醫療市場不可或缺的議題。

歡迎各界參與亞法貝德生技於2019/5/23 舉辦「歐美醫材法規與臨床驗證策略」研討會,會中將邀請講師針對上述軟體驗證、人因性測試、臨床測試等議題作解析!